药物化学课后作业及课堂练习.docx

Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-date药物化学课后作业及课堂练习第一章第一章1. 列举几种临床常用的全身静脉麻醉药静脉麻醉药又称为非吸入麻醉药，大多为水溶性的盐类。药物通过静脉注射进入血液，随血液循环进入中枢神经产生作用。麻醉作用迅速，不良反应少，为主要的全麻药。但麻醉的深浅程度较难控制。临床常用的静脉麻醉药有：（1）早期：巴比妥类:硫喷妥钠（Thiopental Sodium） 海索比妥钠（Hexobarbital sodium） 优点：作用快缺点：安全范围窄（2）近年：非巴比妥类:盐酸氯胺酮（Ketamini Hydrochloridum）化学名：为2-(2-氯苯基)-2-甲胺基环己酮盐酸盐。 依托咪酯(Etomidate) 羟丁酸钠（Sodium Hydroxybutyrate） 2. 为什么说lidocaine的化学性质比procaine稳定利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍，且穿透力强。其比普鲁卡因稳定是由于分子结构中有酰胺键，由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。3. 按化学结构分类，局麻药分为哪几类？各有哪些主要代表药物？局麻药的主要结构类型及代表药物类型结构药名生物碱可卡因脂类普鲁卡因酰胺类利多卡因酮类达克罗宁醚类普拉莫卡因氨基甲酸酯类庚卡因4. 简述局麻药的构效关系。局麻药的结构可分为三个部分： I为亲脂性部分，可为芳烃或芳杂环，而以苯环作用最强。苯环邻对位上引入给电子基团例如氨基等可使活性增强。苯环邻位上引入取代基可增加位阻，延长作用时间。苯环氨基上引入烷基可增强活性。 II为中间连接部分，此部分决定药物的稳定性。X可为O、NH、CH2 、S等n=2、3时局麻作用好，有支链局麻作用强。麻醉作用强度： 麻醉作用持续时间： III为亲水性部分，通常为仲胺或叔胺。好的局麻药，分子的亲脂性与亲水性间应有适当的平衡，即应有一定的脂水分配系数。一般来说，具有较高的脂溶性，较低的pKa值的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。5. 试写出lidocaine/procaine的合成路线。普鲁卡因的合成：利多卡因合成路线： 第二章6. 试述苯二氮类药物的基本结构特征、化学稳定性和构效关系。苯二氮的基本结构：化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮 苯二氮的化学稳定性：在苯二氮环1,2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。生物活性明显增加。如艾司唑伦（Estazolam）、阿普唑伦（Alprazolam）、三唑伦（Triazolam）等。苯二氮的构效关系：(1) 结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 (2) 1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮是此类药物的基本结构。(3) 7位(R4)及5位苯环的2位(R3)引入吸电子基团可使活性增强。 （NO2 >CF3>Br >Cl）(4) 1位N上(R1)引入甲基可增强活性。3位(R2)的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性降低。(5) 1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键，在酸性条件下容易水解开环，这是该类药物不稳定作用时间短的原因。在1,2 位或4,5位并入杂环，生物活性增强。7. 通过巴比妥类药物的基本结构通式分析其理化通性及其构效关系。基本结构：巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸，Barbituric Acid）的衍生物。理化通性：巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。巴比妥类药物由于分子内存在酮式-烯醇式互变而呈酸性，是为数不多的典型的酸性药物。构效关系：巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质，与药物的酸性解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。 5-位取代基结构是影响巴比妥类药物作用时间的主要因素之一。（1）酸性解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形式发挥药理作用。因此药物应有适宜的解离度。 巴比妥酸和5-单取代衍生物,其5位上的活泼H酸性强，在生理pH7.4条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。 5,5-双取代巴比妥类药物酸性较弱，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。 （2）脂水分配系数对药效的影响： C5上的修饰: 巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分子的亲脂性增加：碳原子总数为4时出现镇静催眠作用，78作用最强。一般控制在在49之间。N1上的修饰： 在N1上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性，起效快，失效也快，作用时间短。如海索比妥pKa为8.4，在生理pH条件下，约90%未解离。O用S代替： 将C2的O以S代替，脂溶性大，生效快，但失效也快，作用时间短，例如硫喷妥钠为超短时类。（3）代谢对作用时间的影响： 5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢，作用时间长。如为支链烷烃或不饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间短。8. 服用氯丙嗪后为什么要减少户外活动？这是因为氯丙嗪结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。服用了氯丙嗪的人在日光强烈照射下会发生严重的光毒化过敏反应（为分解产生的自由基与蛋白质发生过敏反应）。9. 写出苯巴比妥的合成方法。合成路线：因芳卤烃不活泼，苯巴比妥的合成是以苯乙酸乙酯为原料，在醇钠催化下与草酸二乙酯缩合后，加热脱羰，制得2-苯基丙二酸二乙酯，再进行乙基化，最后与脲缩合而得。10. 按化学结构分类具有抗精神失常作用的药物有哪些结构类型。抗精神病药按化学结构分类主要有：三环类 吩噻嗪类噻吨类、二苯骈二氮类丁酰苯类 苯酰胺类第三章11. 简述解热镇痛抗炎药的作用机理。由于前列腺素是一类主要的炎症介质，所以热镇痛抗炎药通过抑制花生四烯酸环氧化酶（Cyclo-oxygenase，COX）阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热、镇痛作用。12. 阿司匹林中可能含有什么杂质？说明杂质来源及检查方法。由于合成阿司匹林时乙酰化反应不完全，或在阿司匹林贮存时保管不当，成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质。 检验方法：加入三氯化铁，水杨酸与三氯化铁反应，呈紫堇色。  13. 阿司匹林长期服用有时会引起胃肠道出血，为什么？阿司匹林及水杨酸由于游离羧基的存在，易产生胃肠道刺激的副作用，同时阿司匹林是环氧化酶1不可逆的抑制剂，抑制了胃粘膜内前列腺素PGl2的生物合成，易造成胃溃疡甚至胃出血。因此对水杨酸及阿司匹林进行一系列结构修饰，通过成盐、成酰胺或成酯，开发了许多副作用较小的水杨酸类衍生物。14. 为什么临床上使用的布洛芬为外消旋体，如何用缩水甘油法合成布洛芬？布洛芬以消旋体给药，但其药效成分中其实只是(S)-(+)-异丁苯丙酸(即右旋布洛芬)才具有明显活性，而无效的(R)-(-)-异构体通常在消化道吸收的过程中经酶的作用可转化为(S)-(+)-异构体，使得药物在消化道滞留的时间更长，(S)-(+)-布洛芬在血浆中的浓度更高其原因除代谢转化外，还与(R)-(-)-异构体具有较高的立体选择性和肾清除率有关。正因为此，加上合成具有特殊光学选择性的化合物成本较高，因此目前在临床上使用的均为外消旋体商品。合成布洛芬：第四章15. 根据吗啡的结构和化学性质，请说明盐酸吗啡在保存过程中应注意哪些问题？会产生哪些杂质？（1） 由于3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)，氧化反应机理为自由基反应。吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化。应避光保存。（2） 吗啡在酸性水溶液中加热，经分子重排生成的阿扑吗啡(Apomorphine) 。 具有催吐作用。阿扑吗啡具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。16. 吗啡结构修饰中改变17位氮原子上的取代基对活性有何影响？ 将吗啡17位氮原子上的甲基以苯乙基取代得苯乙基吗啡，镇痛效力增强。激动 17位氮原子的甲基以35个碳的取代基取代，如烯丙吗啡，镇痛效力减弱，是阿片m受体的部分激动剂。羟吗啡酮的衍生物纳洛酮、纳曲酮则是阿片m受体的拮抗剂，用于吗啡中毒解救剂。拮抗 （1）激动剂是能激活受体的配体，对相应的受体有较强的亲和力和内在活性。（2）部分激动剂对相应的受体有较强的亲和力，但内在活性不强。（混合激动-拮抗剂）（3）拮抗剂能阻断受体活性的配体，有较强的亲和力而无内在活性。17. 请以氮芥和苄氰为原料，合成盐酸哌替啶？盐酸哌替啶合成：18. 吗啡类镇痛药与合成镇痛药在结构上有哪些共性？大多数镇痛药结构中都可以找出与吗啡结构有着共性的部分：即都存在吗啡结构中的A环和E环。第六章19. 举出几种临床常用的解痉药。用于临床的解痉药分为：颠茄生物碱类和合成的解痉药。从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的颠茄生物碱（莨菪生物碱）用于临床的有阿托品(Atropine,(±)-莨菪碱)、(-)-东莨菪碱( (-)-Scopolamine) 、山莨菪碱(Anisodamine)和樟柳碱(Anisodine)。合成解痉药分为半合成解痉药和全合成解痉药。1. 半合成解痉药如溴甲阿托品(胃疡平)，甲溴东莨菪碱，丁溴东莨菪碱等药物胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。2. 全合成解痉药 20. 分析阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱的结构，说明在稀酸和稀碱性条件子稳定性的差异和中枢作用的强弱。上述生物碱的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6,7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而6位或莨菪酸位a羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。因此中枢作用： 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 。 稳定性：（1） 阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.54.0最稳定。 （2） 与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。21. 简述解痉药的构效关系。M受体拮抗剂的基本结构：()氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性较大，中枢副作用较小。在生理pH条件下，氮上均带有正电荷，可与M受体的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。氮上取代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。 ()中间碳链长度n一般在24个碳原子之间，以n=2为最好，延长碳链则活性下降或消失。()多数抗胆碱药结构中的x为酯键COO，但酯基并不是抗胆碱活性所必需，且易水解代谢失活。应用电子等排原理，以醚键、烷基代替酯键，疏水性增大，中枢作用增强，用于治疗帕金森病，如苯海索。()R1和R2为碳环或杂环，当两个环不同时常常活性更好。在体内与M受体上的疏水区通过范德华力或疏水作用结合，阻碍乙酰胆碱与受体接近和结合而起到抗M胆碱的作用。但环状基团太大，则活性消失，可能是由于立体位阻效应妨碍了药物和受体的结合。 R3可以是H、0H、CH20H或CONH2。当R3为0H或CH20H时，可与M受体形成氢键，结合力增强，因此抗胆碱作用增强，所以多数M受体拮抗剂的R3含0H。总之，M胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特点: 分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部位结合； 分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合； 这两端由一定长度的结构单元(如酯基)相连接； 分子中存在羟基可以增强药物和受体的结合力。第七章22. 试解释为什么麻黄碱较肾上腺素的作用弱，但作用维持时间较肾上腺素长？肾上腺素药物结构如下：若苯环上有羟基取代，作用增强，以儿茶酚结构激动作用最强，但因易代谢失活，故作用维持时间较短。若苯环上无羟基取代，作用减弱，但不易代谢失活，作用持续时间较长。如麻黄碱的作用强度是肾上腺素的1100，但作用时间是肾上腺素的7倍。23. 说明儿茶酚胺类药物在制备、储存和应用过程中应注意什么问题？儿茶酚胺类药物由于分子中存在酚羟基，因此大都不稳定，与空气接触或日光照射易氧化变色，生成酮类化合物，继而会聚合为多聚体失去药效。儿茶酚胺类药物在中性或碱性水溶液中不稳定。分子中具有手性中心，光学异构体的活性不同，在酸性(pH4)溶液中极易发生消旋化而活性下降。24. 写出肾上腺素受体激动剂基本结构，并简述其构效关系。肾上腺素受体激动剂是一类具有与肾上腺素能神经递质肾上腺素和去甲肾上腺素相似生理效应的药物，又称拟肾上腺素药。基本结构：(1) 取代苯环结构部分() ：苯环上有羟基取代，作用增强，以儿茶酚结构激动作用最强，但因易代谢失活，故作用维持时间较短。若苯环上无羟基取代，作用减弱，但不易代谢失活，作用持续时间较长。如麻黄碱的作用强度是肾上腺素的1100，但作用时间是肾上腺素的7倍。(2) 中间碳链部分()： b-羟基是与受体结合的基团， b-碳的绝对构型对激动效应影响较大，其R构型的活性远高于S构型的活性。如(R)-异丙肾上腺素的活性比(S)-异丙肾上腺素的活性强约800倍；(R)-去甲肾上腺素的活性比(S)-去甲肾上腺素强约70倍。碳链延长活性下降或消失。a-碳上引入甲基可阻碍氨基的氧化脱氨代谢，可有效地延长作用时间。(3) 氨基部分()：R的体积可以影响与a受体的结合，随R体积增大，a受体激动效应减弱，b受体激动效应突出，可以改变药物对受体作用的选择性。如：去甲肾上腺素主要激动a受体；肾上腺素可激动a、 b受体；异丙肾上腺素主要激动b受体。25. 说明如何设计对b受体具有高度选择性激动作用的药物。（1） 选择性1受体激动剂 盐酸多巴酚丁胺为多巴胺的衍生物，为选择性心脏1受体激动剂，能增强心肌收缩力，增加心脏泵血量，对a受体和多巴胺受体几乎无作用。 临床主要用于心排血量低和心率慢的心力衰竭患者的治疗，对心肌梗死后成心脏外科手术时心排血量低的休克患者也有较好疗效。（2） 选择性2受体激动剂 2受体主要分布在支气管、冠脉及内脏平滑肌效应细胞上，2受体兴奋时可引起支气管、冠脉血管松弛。 该类药物激动2受体的选择性作用强， 1受休激动作用弱，a受体激动作用极微。特别是扩支气管作用强，故临床上主要用于治疗哮喘。 2受体激动刑一般具有以下结构特点，N上均有体积较大的烃基取代，可增强对2受体作用的选择性。第八章26. 作用于离子通道的心血管药物有哪几类，写出各药物主要药理作用及临床用途。当前作用于离子通道的心血管药物主要有：l 钙离子通道阻滞剂：钙通道阻滞剂能抑制细胞外钙离子内流，减少细胞内Ca2+ 的浓度，结果使心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。临床上主要用于抗高血压、抗心律不齐和抗心绞痛。 钠离子通道阻滞剂。如二氢吡啶类临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，也用于治疗高血压。l 钠离子通道阻滞剂：钠离子通道是心肌组织Na+进入细胞的主要通道，心肌细胞动作电位的形成、神经冲动的传导都与钠离子通道的开启和关闭有关，是抗心律失常药的作用靶点。钠通道阻滞剂与钠通道结合，可阻断Na+内流，抑制心肌动作电位，延长了有效不应期，减慢心传导，临床上常用作为抗心律失常药物。l 钾离子通道阻滞剂: 钾通道阻滞剂 为类抗心律失常药。作用于心肌细胞的电 压敏感性钾通道，使K+离子外流速率减慢，延长动作电位时程和不应期，使心律失常消失，恢复窦性心率。如盐酸胺碘酮具有选择性阻滞钾通道的作用，为广谱的抗心律失常药，属于类抗心律失常药。l 钾通道开放剂: 钾通道开放剂(Potassuim channel opener)为一类作用于钾离子 通道增加钾离子通透性的药物，主要作用是激活ATP敏感的钾离子通道，促使K+外流，导致细胞膜超极化，使细胞膜内Ca2+排出增加， Ca2+浓度下降，动作电位时程缩短。因而产生强大的血管平滑肌松弛作用，引起血压下降。 临床上主要用于治疗高血压、心绞痛、心肌缺血，心衰及血管痉挛性疾病。27. 写出二氢吡啶类药物的基本结构，并指出其关键的结构部分及其药效基团。 硝苯地平 尼群地平 尼卡地平 1,4一二氢吡啶为活性必需结构，若氧化为吡啶或还原为六氢吡啶，则活性消失。 二氢吡啶的氮原子上没有取代基或有在代谢中易离去的基团，活性最佳。二氢吡啶的2,6位最适宜的取代基为低级烃。 3,5位以羧酸酯取代活性最好。酯基主要是影响血管选择性和作用时间，作用强度则取决于4位取代， 两个酯基不同时，活性优于相同的化合物。3,5位若为其他吸电基取代，可由拮抗作用转为激动作用。 4位常为取代苯环。且苯环邻位或间位上的取代基为吸电子基时活性较好。具有手性中心时(3,5位的酯基不同)，选择性增强,其S型对映体活性较强,临床大多用外消旋体。28. 写出b肾上腺素受体阻滞剂的基本结构，并简述其构效关系。（详见课本138-139页）29. ACEI有哪几类？有效的ACEI应具有哪几个结构部分？为什么？根据分子中带有基团的不同分为：含巯基类 含羧基类 含磷酰基类ACEI分子中主要有三个部分与ACE三个位点结合： ACE的正电荷以离子键结合的阴离子部分，即氨基酸部分的羧基；与ACE的供氢部位以氢键结合的羰基部分；与ACE的锌离子结合的阴离子部分，即巯基、羧基、磷酸基。因为ACEI与ACE的结合作用和ACE水解AI时与AI的结合形式相似，所以有效的ACEI必须与ACE的作用底物AI具有相似的结构部分，即三个结合部分。 30. AT1受体拮抗剂具有什么结构特点？简述其构效关系。 非肽类AT1受体拮抗剂一般具有三个结构部分：取代杂环部分；苄基部分；酸性基团部分。 (1)酸性基团是与受体结合的关键基团，其酸性越强，与受体的亲和力越高。若为联苯结构，显酸性的基团应处于苯环的邻位活性最佳。四氮唑不仅有羧酸相当的酸性，而且4个氮原子能容纳负电荷分布而与正电荷相互作用，故效果最好。 (2)杂环部分的咪唑环2位必须有34个碳原子长度的亲脂侧链，若为有支链的烷烃基、环烷烃基或苯基活性均降低；4位为电负性较大的亲脂性取代基；5位上为能形成氢键的基团，如醇、醛、酸等，利于与受体结合，活性增强。若以苯并咪唑代替咪唑环可保留活性，可得强效、长效药物。31. 有效的HMG-CoA还原酶抑制剂应具有哪几个结构部分，各部分应具有什么特点？ (1)3,5-二羟基戊酸结构部分()是抑制HMG-CoA还原酶的活性必需结构。若是内酯结构经酶解后才有效。 (2)手性脱氢萘()是疏水结合的重要基团，有一定的平面要求。 R1为甲基活性增强；R2为羟基可增加亲水性；侧链酯的立体化学对活性无太大影响。 脱氢萘环可被苯环、杂环或稠环取代，芳环上邻位有对氟苯基和异丙基取代，具有最适合的与酶作用的亲酯性和空间排列，芳环与对氟苯基不共平面活性最好。 (3)中间连接碳桥()应是两个碳原子的距离，若为乙烯型碳链连接仍能保持活性。若改变两个碳原子的距离，活性减弱或消失。第九章32. 写出盐酸西替利嗪的结构并说明为什么该药不易进入中枢神经系统？由于西替利嗪的羧基易离子化，不易透过血脑屏障，因此较难进入中枢神经系统。33. 经典H1受体拮抗剂的化学结构有哪些共性？H1受体拮抗剂具有以下基本结构： 1.Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物 XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)，n通常为23。 NR1R2一般为二甲氨基或含氮的小杂环。   2芳环与叔氮原子距离为0.050.06 nm ，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起活性的降低。   3药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。  4许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。 34. 抗溃疡药有哪些类型？抗胃溃疡药主要是减少胃酸和增加胃黏膜的保护能力。 减少胃酸：l 抑制胃酸分泌的药物：抗胆碱能药物、H2受体拮抗剂、抗胃泌素药、质子泵抑制剂l 中和胃酸的抗酸药：如氢氧化铝等胃黏膜保护药：枸橼酸铋钾和硫糖铝抗微生物药杀灭胃幽门螺旋杆菌（ Hp ）35. 总结已有的H2受体拮抗剂，他们在结构上有哪些共同之处？ 将咪唑类、呋喃类和噻唑类H2受体拮抗剂的化学结构进行比较，不难发现这些药物都是由三部分组成： 碱性芳杂环、易曲绕的四原子链、平面的极性基团  碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环。 平面、极性的基团：例如西咪替丁的对应基团为氰基胍，雷尼替定为硝基脲，法莫替定则为氨基磺酰脒基，此外还有嘧啶酮，噻二唑等。这些基团都是平面的，在生理PH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键。 上述两个组成部分是通过一条易曲绕旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关。 第十一章36. b内酰胺类抗生素为什么易产出耐药性？由于-内酰胺为四元环，分子张力比较大，使其化学性质极不稳定，容易被细菌体内b -内酰胺酶酶解开环，失去抗菌活性，这是细菌产生耐药性的原因所在。37. 试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。(1) 耐酸半合成青霉素：青霉素V耐酸的原因，是由于青霉素V侧链上的苯氧基具有吸电子作用，使羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环的能力减弱的结果。受到青霉素V的启发，开发了侧链具有吸电子基团的耐酸半合成青霉素类衍生物。(2) 耐酶青霉素的半合成青霉素 ：在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的-内酰胺环。例如：(3) 广谱的半合成青霉素：青霉素N结构中6位有D-á-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的羧基、氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。例如氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)等38. 青霉素与头孢菌素类的结构改造是围绕哪几个方面进行的？ 头孢菌素可进行结构改造的部位有以下四处： （）7位酰胺侧链：是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。  （）7-氢原子：以甲氧基取代可以增加 -内酰胺环的稳定性。  （）噻唑环中的硫原子：对抗菌活性有影响。  （）3位上的取代基：影响药物的药代动力学性质，提高活性。 第十二章39. 简述磺胺类抗菌药的构效关系、抗菌作用机理与抗病毒药物的类型。磺胺类药物的构效关系 (1)对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体均无抑菌作用。 (2)磺酰胺基(N1)上多为N-单取代，可使抑菌作用增强，而以芳香杂环取代时抑菌作用更强，而N,N-双取代化合物一般没有活性。 (3)芳伯氨基(N4)上一般没有取代基，若有取代基，则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，CH3-NH-，-NO2等，否则无效。 (4)苯环被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，则抑菌活性降低或丧失。 (5) N1及N4均被取代时，若N4-氨基的取代基在体内易被分解为游离氨基时，仍具有原N1取代衍生物的作用。作用机制 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，抑制二氢叶酸合成酶，阻断了二氢叶酸的生物合成。细菌生长繁殖过程中，对氨基苯甲酸（PABA）与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸在二氢叶酸合成酶的催化下，合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成DNA提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物分子大小及电荷分布与对氨基苯甲酸（PABA）极为相似，使得其在二氢叶酸的生物合成中，取代对氨基苯甲酸（PABA）位置，抑制二氢叶酸合成酶，阻断二氢叶酸的生物合成，生成无功效的伪叶酸，最终抑制生物大分子的生物合成。抗病毒药按药物的化学结构可分为三类：金刚烷胺类；核苷类；非核苷类。40. 简述喹诺酮类抗菌药物的作用机理及构效关系。作用机理：喹诺酮类药物通过抑制细菌DNA合成中起作用的拓扑酶和，干扰DNA的合成而导致细菌死亡。构效关系： (1) A环是基本药效结构，变化较小。 B环变化较大，可以是苯环、吡啶环、嘧啶环。      (2) 1位取代基对活性影响大，若为脂肪烃基取代，以乙基或与乙基体积相近的取代基为最好；若为脂环烃基取代，以环丙基最好；若为芳烃基取代，可以是苯基或其它芳烃基。      (3) 2位一般没有取代。若有取代，活性减弱或消失。      (4) 3位羧基和4位羰基是活性必须基团，如果被其他取代基取代则活性消失。 (5) 5位以氨基取代最好，其他基团取代则活性减弱。     (6) 6位引入氟原子，抗菌活性增大。 (7) 7位引入五元或六元杂环，抗菌活性增大，以哌嗪环为最好 (8) 8位可以引入H、Cl、F、NO2、NH2等。 第十三章41. 按化学结构，可将烷基化剂分为哪四类？烷化剂按化学结构可分为：u 氮芥类u 亚乙基亚胺类u 磺酸酯及多元醇类u 亚硝基脲类42. 氮芥类药物的结构由两部分组成，一部分是抗肿瘤活性功能基，另一部分是载体，哪些基团可以作为载体？试设计几种氮芥化合物结构及其合成方法。当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥；将脂肪甲基换成芳香烃，得到芳香氮芥；将载体换成天然的氨基酸，得到一系列氨基酸氮芥；也用甾体激素、杂环作为载体。43. 氟尿嘧啶为什么具有抗代谢作用？结构如何修饰从而减少其毒性？抗代谢物氟尿嘧啶(Fluorouracil)分子的体积与代谢物尿嘧啶分子的体积几乎相等，而且碳氟键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物。氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。为了提高疗效和减低毒性，对氟尿嘧啶进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床。如呋氟尿嘧啶(Ftorafur,Tegafur替加氟)和卡莫氟(Carmofur)，两者均是氟尿嘧啶的前体药物，在体内转化为氟尿嘧啶而发挥作用。第十五章44. 维生素分类依据是什么？每类各有什么代表性药物？根据其溶解性可分为脂溶性维生素和水溶性维生素。脂溶性维生素：1、维生素A（VA） (抗干眼病维生素)2、维生素D（VD） (抗佝偻病维生素)3、维生素E（VE） (抗不育维生素)4、维生素K（VK） (凝血维生素)水溶性维生素： 1、维生素C（VC） （抗坏血酸）2、VB族： VB1、VB2、 VB63、维生素U（VU）45. 写出维生素A醋酸酯的结构，针对结构分析其不稳定因素。 1.维生素A结构中含不饱和双键，化学性质活泼，对紫外线不稳定，易被空气氧化，氧化的初步产物为环氧化物，活性下降，加热、重金属离子可加速氧化。在酸性介质中环氧化产物可以进一步重排环化成呋喃型氧化物。 2. 维生素A侧链的壬四烯结构为全反式时活性最好，受热或光照下部分双键异构为顺式，活性下降。 因此，基于上述1，2原因，维生素A应装于铝制容器内，充氮气密封置凉暗处保存。也可加入维生素E或脂溶性稳定剂。 3. 维生素A结构中含烯丙型醇，对酸不稳定，在酸性条件下，可发生脱水反应，生成脱水维生素A，活性仅为维生素A的0.4%。 4.在体内视黄醇可被酶水解氧化成视黄醛(retinal)，活性不变。视黄醛可氧化成视黄酸(retinoic acid)，或称维生素A酸，活性降低。 46. 维生素C的化学名是什么？其可否与碱性药物共同服用？L（+）苏阿糖型2，3,4,5,6五羟基2己烯酸4内酯 维生素C分子结构中有连二烯醇结构，而呈酸性。由于C-2上的羟基与邻位羰基形成氢键，酸性较弱。 C-3上的羟基酸性较强。与碳酸氢钠或稀氢氧化钠溶液反应，生成C-3烯醇钠盐。但是在浓氢氧化钠溶液中内酯环被水解。因此不可与碱性药物共同服用。课堂作业:1. Procaine和lidocaine哪个作用强，为什么？利多卡因较普鲁卡因的作用强，因为利多卡因为芳香胺的酰胺化合物，分子结构中的酰胺键比酯键稳定，其次由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解，体内酶解速度也比较慢。普鲁卡因 利多卡因2. 写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？巴比妥酸 药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形式发挥药理作用。因此药物应有适宜的解离度。 巴比妥酸和5-单取代衍生物,其5位上的活泼H酸性强，在生理pH7.4条件下，几乎全部解离，故不易被吸收，吸收后也不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性，即无镇静、催眠的作用。 当5位上的两个氢原子被烃基取代时，分子的亲脂性增强，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。 3. 分析艾司唑伦与地西泮的化学结构的区别，说明对活性的影响。艾司唑伦与地西泮不同在于，艾司唑仑在苯二氮卓环1,2 位并入骈合三唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。而地西泮1，2位的酰胺键和4,5位的亚胺键，在酸性条件下容易水解开环，故不稳定作用时间短。艾司唑伦 地西泮4. 服用氯丙嗪后为什么要减少户外活动？服用氯丙嗪等吩噻嗪类药物后，部分病人在日光强烈照射下发生严重的光毒化过敏反应，即日光照射下皮肤会产生红疹。这是因为氯丙嗪等吩噻嗪类药物遇光会分解，产生自由基，并进一步发生各种氧化反应，自由基会与体内一些蛋白质作用时，则发生过敏反应，即光毒化过敏反应。故服用氯丙嗪后要减少户外活动，避免日光照射。5. 镇痛药与解热镇痛药镇痛药：又称麻醉性镇痛药，是作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，有极强的镇痛作用，主要用于手术后、创伤烧伤后疼痛及各种急症疼痛。大多数此类药物极易成瘾，属麻醉药品管理范围。如吗啡、可待因等。 作用机制：通过与体内的阿片受体结合, 减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内，发挥镇痛等多种药理作用。解热镇痛药：是一类解热、镇痛、消炎作用的药物。镇痛作用主要在外周神经，对轻、中度、慢性钝痛效果显著，如头痛、牙痛、关节痛等。不易成瘾，属此类药品的有阿司匹林（乙酰水杨酸）、扑热息痛（对乙酰氨基酚）等。作用机制：通过抑制花生四烯酸环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热、镇痛作用。 6. 阿司匹林长期服用有时会引起胃肠道出血，为什么？阿司匹林及水杨酸由于游离羧基的存在，易产生胃肠道刺激的副作用，同时阿司匹林是环氧化酶1不可逆的抑制剂，抑制了胃粘膜内前列腺素PGl2的生物合成，易造成胃溃疡甚至胃出血。7. 分析阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱的结构，说明中枢作用的强弱。 上述生物碱的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6,7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而6位或莨菪酸位a羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。因此中枢作用： 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 。 8. 试解释为什么麻黄碱较肾上腺素的作用弱，但作用维持时间较肾上腺素长？ 麻黄碱苯环是与b受体作用的关键结构，苯环上有羟基取代，作用增强，以儿茶酚结构激动作用最强，但因易被COMT酶代谢失活，故作用维持时间较短。若苯环上无羟基取代，作用减弱，但不易被COMT酶代谢失活，作用持续时间较长。如麻黄碱苯环上无羟基取代，其作用强度是肾上腺素的1100，但作用时间是肾上腺素的7倍。9. ACEI有哪几类？有效的ACEI应具有哪几个结构部分？为什么？根据分子中带有基团的不同分为：含巯基类 含羧基类 含磷酰基类ACEI分子中主要有三个部分与ACE三个位点结合： ACE的正电荷以离子键结合的阴离子部分，即氨基酸部分的羧基； 与ACE的供氢部位以氢键结合的羰基部分； 与ACE的锌离子结合的阴离子部分，即巯基、羧基、磷酸基。因为ACEI与ACE的结合作用和ACE水解AI时与AI的结合形式相似，所以有效的ACEI必须与ACE的作用底物AI具有相似的结构部分，即三个结合部分。 10. 盐酸苯海拉明、扑尔敏、盐酸西替利嗪各属于哪类药？哪个中枢镇静副作用最小？为什么？盐酸苯海拉明：氨基醚类抗过敏药扑尔敏：丙胺类抗过敏药盐酸西替利嗪：哌嗪类