2022年阿司匹林的临床应用进展[] .pdf

988West China Medical Journal, Vol.27 , No.7 Jul. 2012 华西医学 2012, 27（7）阿司匹林的临床应用进展李才正，苗佳【摘要】阿司匹林是临床处方量最大的常用药物，其治疗作用随剂量不同而不同，具有良好的解热、 镇痛、抗炎以及血小板聚集抑制作用等。随着对该药研究的深入，近年来又发现了阿司匹林的一些新应用，包括癌症预防、糖尿病防治、 缓解白内障等， 但这些新应用尚需临床进一步研究才能得以推广。现主要针对阿司匹林的临床应用进展进行综述。【关键词】阿司匹林； 临床应用； 进展【文献标识码】 A【作者单位】 四川大学华西医院国家药物临床试验机构?GCP 中心（成都，610041）【作者简介】 李才正 （1986 ），男， 四川绵阳人，在读硕士， E-mail：【通讯作者】 苗佳，E-mail ：【网络出版时间】 2012-07-13 18:25【网络出版地址】 http:/ B 活化，阻止 NF- B 与 TNF 基因启动子中的 B 序列结合， 从而在基因转录水平抑制 TNF-的基因表达， 减少 TNF-的产生和释放， 阻断细胞因子和炎症介质的失控性释放，对全身炎症反应综合征等炎症发挥一定的治疗作用。1.3抗凝作用不同药物浓度的阿司匹林对血小板的功能具有不同的影响， 低浓度阿司匹林可使PG 合成酶（COX）乙酰化失活， 使血小板环化酶处于永久性的抑制状态，使血栓素 A2（TXA2）生成减少， 从而影响血小板的聚集与血栓的形成，发挥抗凝作用。 而高浓度阿司匹林则直接抑制血管壁中COX，使前列环素 （PGI2）生成减少，PGI2是血小板聚集强诱导剂TXA2的对抗剂4，因而可促进血栓形成。1.4其他作用研究还发现阿司匹林可通过抑制PG 的合成， 激活 caspase-3和 caspase-9而抑制肿瘤细胞的增殖，从而发挥抑制肿瘤发生、发展的作用1, 5。2阿司匹林的临床应用2.1阿司匹林的经典临床应用2.1.1解热镇痛阿司匹林因能抑制外周的PG 生成，具有较强的解热镇痛作用，尤其对缓解钝痛的效果明显，如头痛、 肌肉痛等， 还能减轻炎症所引起的红、肿、热等症状， 可用于感冒、 流感等退热。 但是，阿司匹林仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，因此需与其他药物联合应用。2.1.2消炎抗风湿阿司匹林作为治疗风湿热的首选药物，可迅速缓解风湿性关节炎的症状，一般在大剂量用药后24 48 h 能使风湿热症状明显好转。由于阿司匹林的抗炎特点是剂量与疗效成正比关系6，所以用于抗风湿最好用至最大耐受剂量。此外，阿司匹阿司匹林又称乙酰水杨酸，属于非甾体抗炎药。作为最早人工合成的非选择性环氧酶抑制剂，阿司匹林主要用于治疗感冒、发热、 头痛、 风湿病等， 迄今已在临床应用了100 多年，成为医药史上三大经典药物之一， 至今阿司匹林仍然是应用最广泛的解热镇痛药。近年来随着研究的深入，阿司匹林的临床应用领域不断拓展， 包括防治心脑血管疾病和预防癌症等，现将其临床应用进展综述如下。1阿司匹林的作用机制1.1解热、镇痛作用在机体发生炎症反应时，巨噬细胞释放的白介素 -6、干扰素 -、肿瘤坏死因子 （TNF） - 等细胞因子可促使下丘脑视前区附近合成前列腺素（PG）E2，通过环磷酸腺苷使体温调节中枢体温调定点上移，产热增加， 体温升高1。阿司匹林主要通过抑制下丘脑PG 的产生发挥解热作用。另外，PG 可提高感觉器官对致痛物质的敏感性，自身也有致痛作用，故阿司匹林可通过抑制机体外周PG 的释放发挥镇痛作用。1.2抗炎作用其作用机制是通过抑制体内环氧酶的合成发挥抗炎作用。 研究发现阿司匹林的另一种抗炎机制则是抑制致病因子刺激炎症效应细胞所致的核因子- B（NF- B）活化而发挥更广泛的抗炎作用2。郭振辉等3研究表明， 阿司匹林可部分抑制脂多糖刺激单核细胞等名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 4 页 - - - - - - - - - 989华西医学 2012, 27（7） West China Medical Journal , Vol.27 , No.7 Jul. 2012林对于类风湿关节炎、骨关节炎及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛也有一定的疗效。2.2阿司匹林的临床新用2.2.1阿司匹林在心血管系统疾病的应用阿司匹林用于心血管疾病的预防是最近20 多年来的一个重大认识， 它能降低心肌梗死、卒中的发病及死亡的风险7。阿司匹林的这一功效已经通过6 项大规模随机临床试验得到证实，包括美国男性医师健康研究（PHS） 、英国男性医生阿司匹林试验（BMD） 、妇女健康研究 （WHS） 、阿司匹林一级预防计划（PPP ）8、高 血 压 最 适 治 疗 研 究（HOT） 、血 栓 形 成 预 防 试 验（TPT） 。并且包括中国在内的许多国家均在心血管疾病的防治指南中推荐应用阿司匹林9, 10， ESC2006 心绞痛指南 也明确指出小剂量的阿司匹林是防治动脉血栓形成药物治疗的基石。 阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用：WHS 研究、PHS 试验、BMD 研究 3 个试验较为经典。WHS 研究共入选39 876 例 45 岁的美国健康女性医务工作者， 随机分组隔日一次服用阿司匹林100 mg或安慰剂， 平均随访 10 年；结果显示， 阿司匹林组的心血管事件发生率减少9%11。PHS 试验纳入22 071名健康的男性医生，采用随机双盲安慰剂对照的方法，其 中 11 037 人 每 2 天 服 用 325 mg 阿 司 匹 林，11 034 人服用安慰剂；结果显示， 接受阿司匹林治疗组与对照组比较，心肌梗死危险度降低达44%12。BMD 研究共纳入5 139 例男性医生， 中位年龄60岁，其中 65% 被随机分到每日单用阿司匹林组，其余为对照组； 结果显示， 应用阿司匹林使总病死率、总血管病病死率轻度降低13。 阿司匹林在心血管疾病二级预防中的作用：二级预防主要目的在于减少再次发生心血管病事件（心血管病死亡、 心肌梗死或脑卒中） 。HOT 试验在纳入的 18 790 例患者身上进行前瞻性研究评估75 mg/d 阿司匹林在治疗高血压中可能带来的好处；结果显示，与安慰剂组相比，阿司匹林治疗组将高血压患者的心血管突发事件的发生率降低了15%（P=0.03）14。2.2.2阿司匹林的抗肿瘤作用阿司匹林抗肿瘤的主要机制是能够抑制COX-2 酶，而 COX-2 酶可促进恶性肿瘤细胞增殖。目前已知阿司匹林抗肿瘤作用的机制还有： 抑制bcl-2 活性，下调 bcl-2 表达促进肿瘤细胞凋亡15, 16； 通过诱导一氧化氮合酶 （NOS）提高一氧化氮 （NO）产生，抑制癌细胞生长17； 促进多胺降解18； 阿司匹林的细胞毒作用19； 阻碍肿瘤新生血管的生成以终止癌细胞的生长与分裂20, 21。Holmes 等22自 1976 年起持续 30 年随访 4 164 名女护士发现， 早期乳腺癌治疗的患者服用阿司匹林后，癌细胞扩散和死于乳腺癌的风险均降低50% 以上，每周服用阿司匹林2 5 d 和 6 7 d 的乳腺癌患者比未服用阿司匹林的患者死于乳腺癌的风险分别降低71%和 64%。 此外还有研究发现阿司匹林能预防结肠癌23，低浓度阿司匹林可促进结肠癌细胞凋亡，并与诱导 Fas表达、下调 FasL表达有关24。 Rothwell 等25研究显示，每天服用 75 mg 阿司匹林的患者其癌症死亡的危险度降低 21%， 疗程达 5 年以上者更降低了34%。2.2.3阿司匹林对糖尿病的防治大多数糖尿病患者为预防心血管系统疾病，一直被建议每天服用阿司匹林。美国糖尿病协会和美国心脏协会建议： 由于大多数糖尿病患者合并有心血管系统疾病，低剂量的阿司匹林对预防心血管系统疾病疗效显著； 成年糖尿病患者， 服用低剂量的阿司匹林可以减少他们合并患上心血管系统疾病的风险26。李文通等27的实验表明，阿司匹林可通过抑制NOS 的表达， 降低血糖水平，减轻胰岛 B 细胞的损伤。 此外阿司匹林还可增强胰岛素释放和增强降糖药物作用、降低糖尿病患者的胰岛素抵抗28, 29以发挥治疗糖尿病的作用。2.2.4阿司匹林在阿尔兹海默病防治中的应用研究表明，服用阿司匹林的老年人的认知能力下降比例比未服用者低30。阿司匹林不仅有益于改善阿尔兹海默病患者的智能损害、延缓症状的发展31，而且对众多的老年健忘症患者也颇有疗效30, 32。尽管已有研究表明了炎症过程是阿尔兹海默病发生的重要机制33-35，但大多数学者对阿司匹林用于阿尔兹海默病的治疗仍表示有待进一步研究35。2.2.5阿司匹林治疗老年性白内障防治老年性白内障是近年来阿司匹林治疗作用的一个新发现。有实验研究报道， 小剂量的阿司匹林可以通过保护n- 晶体蛋白分子伴侣活性，延缓萘性白内障大鼠晶体混浊的进展36，并且阿司匹林还能够增强晶状体中超氧化物歧化酶、 谷胱甘肽过氧化物酶、连环链蛋白的活性，对大鼠半乳糖性白内障有抗氧化作用，从而延缓早期白内障的发生发展37。严宏等38分析了国外众多相关试验后， 认为可将阿司匹林列为潜在的抗白内障药物。国外研究认为阿司匹林抑制白内障发生发展的机制主要有以下5 点： 抑制晶体蛋白的非酶性糖基化反应39； 抑制脂质过氧化反应40； 抑制晶体蛋白的氨基甲酰化反应41, 42； 抑制金属离子诱导催化的氧化反应43； 降低血糖44。2.2.6阿司匹林对于流产的预防尽管阿司匹林预防流产的机制尚不清楚，但其治疗效果肯定。张永红等45报道， 低分子肝素联合小剂量的阿司匹林对于名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 4 页 - - - - - - - - - 990West China Medical Journal, Vol.27 , No.7 Jul. 2012 华西医学 2012, 27（7）自身免疫型复发性流产的治疗有明显效果，能提高妊娠的成功率。 另有研究提示低剂量阿司匹林能预防原发性抗磷脂综合征患者的流产46, 47。2.2.7阿司匹林对胆结石的预防胆囊结石形成的原因之一是胆囊排空功能不良，而炎性介质PG 和 NO对胆囊排空具有抑制作用48。王亚非等49研究提示，短期服用阿司匹林能抑制PGE2 和 NO 的合成， 从而预防高危人群胆囊结石的形成。Lee 等50进行的实验显示阿司匹林可抑制胆囊结石的发生，褚志强等51通过对仓鼠的实验也提示阿司匹林能有效抑制胆囊结石的发生。2.2.8阿司匹林在腹泻治疗中的应用研究提示内源性 PG 可能是引起霍乱及溃疡性结肠炎的重要原因，阿司匹林可有效地抑制霍乱肠毒素及沙门菌引起的肠液分泌，减轻溃疡性结肠炎的腹泻52。 另外，阿司匹林对 X 射线或放射治疗引起的腹泻也有一定的疗效53。3结语在治病与防病的领域中，阿司匹林已经广泛应用于临床各系统，而且价格便宜， 值得临床大力推广应用。随着对阿司匹林研究的深入和临床药学的发展，阿司匹林众多经典临床用途，已逐步得到发展和证实，其临床新用途也逐步被认识，为广大的医护人员提供了更可靠的用药依据，然而至今对其作用机制仍然尚未完全认识清楚，有待进一步研究，以便更广泛地开发阿司匹林的临床应用。4参考文献1 杨 宝 峰 . 药 理 学 M. 7版 . 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社 , 2008: 179-185.2 Bitko V, Velazquez A, Yang L, et al . 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Secretion of lipid peroxides by the human 中西医结合科代表参加第 44届欧洲胰腺病年会并作主会场报告第 44 届欧洲胰腺俱乐部年会（EPC）于 2012 年 6 月 20 日23 日在捷克首都布拉格举行。四川大学与英国利物浦大学联合培养的中西医结合专业博士研究生金涛（导师：夏庆教授、 Robert Sutton 教授）应邀参加了会议， 并做题为： “Da-Cheng-Qi decoction protects against pancreatic damage in murine experimental acute pancreatitis ”大会主会场口头报告， 并被授予“Travel Grant” 奖项。四川大学华西医院中西医结合科再次在国际舞台上展示了华西急性胰腺炎的相关研究进展， 引起了国际同行对中医药治疗急性胰腺炎的关注。EPC 是享有盛誉的两大国际性胰腺病会议之一，此次会议吸引了全球超过600名胰腺专家学者参会，会议讨论的范围包括急性胰腺炎、慢性胰腺炎、 胰腺肿瘤等基础和临床研究的最新进展。四川大学华西医院 ? 消息 ? 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 4 页 - - - - - - - - -