化学毒物在体内的生物转运与转化讲稿.ppt

关于化学毒物在体内的生物转运与转化第一页，讲稿共一百三十一页哦主要内容第一节 化学毒物在体内的生物转运（掌握）一、生物膜与生物转运二、吸收三、分布四、排泄第二节 化学毒物在体内的生物转化（掌握）一、生物转化的意义二、生物转化酶三、生物转化类型四、影响化学毒物生物转化的因素（熟悉）第三节 毒物动力学（了解）第二页，讲稿共一百三十一页哦9/5/20223（biotransportation）吸）吸收、分布、排泄收、分布、排泄生物转化生物转化（biotransformation）代代谢谢消除消除（elimination）代谢和排泄代谢和排泄第三页，讲稿共一百三十一页哦9/5/20224第四页，讲稿共一百三十一页哦9/5/20225 第一节第一节 化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运维持细胞内环境的稳定；维持细胞内环境的稳定；参与细胞内外物质的交换及生化反应和参与细胞内外物质的交换及生化反应和生理过程。生理过程。一、生物膜与生物转运一、生物膜与生物转运第五页，讲稿共一百三十一页哦9/5/20226生物膜特点生物膜特点流动镶嵌模型；流动镶嵌模型；由脂质、蛋白和糖组成；由脂质、蛋白和糖组成；厚度约厚度约7 7 9nm9nm。第六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/20227生物膜结构 1.磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障作磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障作用，而对多数脂溶性物质无此作用。用，而对多数脂溶性物质无此作用。2.镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、酶、结构蛋白。酶、结构蛋白。3.膜孔：亲水性氨基酸，膜孔：亲水性氨基酸，4nm70nm。第七页，讲稿共一百三十一页哦9/5/20228(二二)化学物通过生物膜的转运方式化学物通过生物膜的转运方式1.被动转运被动转运2.特殊转运特殊转运简单扩散简单扩散滤滤 过过主动转运主动转运易化扩散易化扩散其他转运方式：吞噬，其他转运方式：吞噬，胞饮胞饮 第八页，讲稿共一百三十一页哦9/5/20229 外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程。（1）简单扩散（简单扩散（simple diffusion）也称脂溶扩散。）也称脂溶扩散。特点：不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。第九页，讲稿共一百三十一页哦不需要载体不需要载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性简单扩散（脂溶扩散简单扩散（脂溶扩散）顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量第十页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202211影响因素影响因素扩散效率扩散效率脂脂/水分配系数水分配系数解离状态解离状态第十一页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202212扩散速率扩散速率R=KA（c1-c2）/dR:扩散速率，扩散速率，K特定外源化学物的扩散常数，特定外源化学物的扩散常数，A生物膜的面积，生物膜的面积，（c1-c2）生物膜两侧的浓度生物膜两侧的浓度梯度，梯度，d生物膜的厚度生物膜的厚度。第十二页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202213脂脂/水分配系数水分配系数（lipid/water partition coefficient）即当一种物质在脂相和水相之间的分配达即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。脂脂/水分配系数过低或过高的物质均不水分配系数过低或过高的物质均不易跨膜转运。易跨膜转运。第十三页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202214解离状态解离状态 处于解离状态的物质极性大，脂溶性差处于解离状态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离状态的反之。非解离状态的反之。第十四页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202215第十五页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202216第十六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022172.特殊转运特殊转运（special transport）为化学毒物借助于载体或特殊转运系为化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。统而发生的跨膜运动。（1）主动转运（）主动转运（active transport）指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。第十七页，讲稿共一百三十一页哦需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性主动转运主动转运消耗能量逆浓度差转运逆浓度差转运第十八页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202219需有载体参加；需有载体参加；外源化学物可逆浓度梯度转运；外源化学物可逆浓度梯度转运；该系统需消耗能量；该系统需消耗能量；载体对转运的外源化学物有特异选择性；载体对转运的外源化学物有特异选择性；可发生竞争性抑制；可发生竞争性抑制；可饱和。可饱和。第十九页，讲稿共一百三十一页哦 有机阴离子转运多肽（Oatp）家族；有机阴离子转运蛋白（Oat）家族；有机阳离子转运蛋白（Oct）家族；肽类转运蛋白（Pept）。几种主动转运系统几种主动转运系统ATP-结合盒转运蛋白（结合盒转运蛋白（ABC）超家族：）超家族：l多药耐受（Mdr）蛋白家族；l多耐受药物蛋白（Mrp）家族；l乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。溶质载体（溶质载体（solute carriers,SCL）超家族：）超家族：第二十页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202221 利用载体，顺浓度梯度的转运过程，也称利用载体，顺浓度梯度的转运过程，也称载体扩散。载体扩散。易化扩散易化扩散（facilitated diffusion）第二十一页，讲稿共一百三十一页哦需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性 易化扩散易化扩散顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量第二十二页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202223易化扩散特点易化扩散特点第二十三页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202224吞噬作用吞噬作用：固态颗粒物质如：固态颗粒物质如烟、尘等于细胞膜接触后，烟、尘等于细胞膜接触后，改变了膜的表面张力，使其改变了膜的表面张力，使其外包或内陷，将异物包裹进外包或内陷，将异物包裹进入细胞。入细胞。胞饮作用胞饮作用：液态微滴或大分子：液态微滴或大分子物质经此方式转运进入细胞。物质经此方式转运进入细胞。其他转运方式其他转运方式 第二十四页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202225二、吸 收吸收（吸收（absorptionabsorption）：）：是指化学毒物从机体是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。的接触部位透过生物膜进入血液的过程。三条主要途径：胃肠道三条主要途径：胃肠道 呼吸道呼吸道 皮肤皮肤 第二十五页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202226（一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收化学物的吸收可在整个胃肠道进行，化学物的吸收可在整个胃肠道进行，但但主要是在小肠，其次是胃主要是在小肠，其次是胃。吸收方式：吸收方式：主要是简单扩散主要是简单扩散，也可以通，也可以通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作用。用。弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收第二十六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202227经胃肠道吸收的影响因素经胃肠道吸收的影响因素1.1.胃肠道的酸碱度胃肠道的酸碱度2.2.外源化学物的分子结构和理化性质；外源化学物的分子结构和理化性质；3.3.胃肠道的蠕动情况；胃肠道的蠕动情况；4.4.胃肠道中某些物质和菌群（可以改变某些化胃肠道中某些物质和菌群（可以改变某些化学毒性）。学毒性）。第二十七页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202228 意义意义：可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。但有些减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。但有些物质如苯并（物质如苯并（a）芘，可通过淋巴管吸收，不需经）芘，可通过淋巴管吸收，不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。过肝脏而直接进入体循环分布至全身。第二十八页，讲稿共一百三十一页哦（二）经呼吸道吸收：吸收物质：气态（气体、蒸气）和气溶胶类（烟、雾、粉尘）；吸收方式：简单扩散（气态物等）；吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；第二十九页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202230第三十页，讲稿共一百三十一页哦对气态物质的吸收及影响因素对气态物质的吸收及影响因素 主要通过简单扩散方式吸收影响因素：分压差大吸收速度快；血/气分配系数：当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时，血液与肺泡空气中的浓度比。系数高吸收速度快；溶解度和分子量：脂溶性物质：脂/水分配系数大易吸收；非脂溶性物质：溶解度高，分子量小易吸收。肺通气量和血流量：通气量 吸收量；血流量 吸收量 第三十一页，讲稿共一百三十一页哦对颗粒物的吸收对颗粒物的吸收：主要受颗粒大小的影响。进入呼吸道颗粒物的归宿：10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10 m，大部分阻留在气管和支气管；1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；1m，在肺泡内沉积。第三十二页，讲稿共一百三十一页哦不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留呼吸性粉尘呼吸性粉尘15m15m15m非吸入性粉尘非吸入性粉尘上呼吸道上呼吸道支气管支气管细支气管细支气管肺泡肺泡101015m15m5 510m10m5m5m气管气管第三十三页，讲稿共一百三十一页哦 沉积在肺泡内的颗粒物的归宿：吸收进入血液；随粘液咳出；进入淋巴系统；长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。第三十四页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202235 （三）经皮肤吸收（三）经皮肤吸收第三十五页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022361.1.化学物的理化性质。化学物的理化性质。脂水分配系数接近于脂水分配系数接近于1 1的化学物易于通过皮肤吸收。的化学物易于通过皮肤吸收。2.2.皮肤血流速度和出汗情况。皮肤血流速度和出汗情况。3.3.皮肤完整性：皮肤的角质层是其限速屏障。皮肤完整性：皮肤的角质层是其限速屏障。4.4.人体不同部位：由于人体不同的不部位其角质层厚度不同，因此人体不同部位：由于人体不同的不部位其角质层厚度不同，因此其吸收速度不同。其吸收速度不同。不同部位皮肤对毒物的通透性不同：不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部额部手掌足底阴囊腹部额部手掌足底经皮吸收的影响因素经皮吸收的影响因素第三十六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202237 （四）其他途径吸收四）其他途径吸收 腹腔、皮下、肌肉和静脉注射腹腔、皮下、肌肉和静脉注射 第三十七页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202238三、三、分分 布（布（distributiondistribution）分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。身各组织细胞的过程。组织或器官的组织或器官的血流量血流量和和对化学毒物的对化学毒物的亲和亲和力力是影响化学物分布的最关键因素。是影响化学物分布的最关键因素。第三十八页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022391.1.不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在 血液中；血液中；2.2.能迅速通过细胞膜的，分布全身；能迅速通过细胞膜的，分布全身；3.3.某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶 性，在机体某部位蓄积。性，在机体某部位蓄积。化学物分布后的结局化学物分布后的结局第三十九页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202240蓄积蓄积：化学毒物的吸收速度化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象于某些组织器官的现象。第四十页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202241 贮存库（贮存库（storage depot）凡是化学毒物蓄积的部位。凡是化学毒物蓄积的部位。非靶器官贮存可减轻急性毒性，但非靶器官贮存可减轻急性毒性，但形成或增加慢性毒性。形成或增加慢性毒性。多个组织器官可成为贮存库：血浆蛋多个组织器官可成为贮存库：血浆蛋白贮存库最重要。白贮存库最重要。第四十一页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202242体内贮存库体内贮存库1 1、血浆蛋白、血浆蛋白2 2、肝和肾、肝和肾3 3、脂肪组织、脂肪组织4 4、骨骼组织、骨骼组织第四十二页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202243 1、血浆蛋白作为贮存库、血浆蛋白作为贮存库 结合后的化学毒物由于分子量增大，不能跨结合后的化学毒物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。消除过程和延长化学毒物的毒作用。第四十三页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202244 化学毒物与血浆蛋白结合可降低血游离型化学毒物浓度，此可能增加胃肠道或肾小管与血液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。化学毒物与血浆蛋白结合是化学毒物与血浆蛋白结合是可逆的可逆的，与血浆中游离型，与血浆中游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运到靶部位化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运到靶部位产生毒作用，游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。产生毒作用，游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。第四十四页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202245 不同的化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力更强的化学毒物可取代已被结合的化学毒物，使之成为游离态而显示毒性。例如：DDE（DDT的代谢产物）能竞争性置换已与清蛋白结合的胆红素，使其在血中游离出现黄疸。第四十五页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022462、肝和肾作为贮存库、肝和肾作为贮存库 如肝细胞中有一种如肝细胞中有一种配体蛋白配体蛋白能和许多有机能和许多有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料酸结合，而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这些物质进入肝脏致癌物和皮质类固醇结合，使这些物质进入肝脏。这些组织细胞中含有一些这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白特殊的结合蛋白第四十六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202247 肝、肾还有一种可诱导蛋白即肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋白金属硫蛋白能能与镉、汞、锌及铅结合。与镉、汞、锌及铅结合。肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，又是肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。体内有毒物质转化和排泄的重要器官。如铅单次染毒后仅如铅单次染毒后仅30min，肝脏中铅的浓度就比，肝脏中铅的浓度就比血浆中浓度高出血浆中浓度高出50倍。倍。第四十七页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202248 3、脂肪组织作为贮存库 但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。引起中毒。具有高脂溶性的有机毒物，易于分布和具有高脂溶性的有机毒物，易于分布和蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物活性蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物活性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机体有一，可降低靶器官中的毒物浓度，对机体有一定的保护作用。定的保护作用。第四十八页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202249 由于骨骼组织中某些成分与某些化学毒物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。4、骨骼组织作为贮存库、骨骼组织作为贮存库第四十九页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202250 化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。如铅对骨并无毒性，但骨氟增加可引起氟骨症，放射性银可致骨肉瘤及其他肿瘤，故骨骼也是氟和银的靶组织。第五十页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202251屏障：具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入的特殊形屏障：具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入的特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。1 1、血、血-脑屏障脑屏障2 2、血、血脑脊液屏障脑脊液屏障3 3、胎盘屏障、胎盘屏障（二）特殊的屏障（二）特殊的屏障第五十一页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022521.血血-脑屏障、血脑屏障、血脑脊液屏障脑脊液屏障屏障作用较强，脂溶性高者易透过。屏障作用较强，脂溶性高者易透过。第五十二页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202253中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有很小的孔隙。很小的孔隙。脑毛细血管内皮细胞含有一种脑毛细血管内皮细胞含有一种ATPATP依赖的转运体即多药耐受依赖的转运体即多药耐受蛋白（蛋白（mdrmdr蛋白），它可将某些化学物质转运回血液。蛋白），它可将某些化学物质转运回血液。中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞包围。中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞包围。解剖和生理原因解剖和生理原因第五十三页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022542.2.胎盘屏障胎盘屏障 (placental barrier)(placental barrier)屏障作用较弱，多种毒物可因此损伤胎儿屏障作用较弱，多种毒物可因此损伤胎儿化学毒物通过胎盘屏障的主要方式：简单扩散化学毒物通过胎盘屏障的主要方式：简单扩散第五十四页，讲稿共一百三十一页哦体内生物膜屏障（membrane barriers)membrane barriers)血脑屏障血脑屏障Blood-Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barrier第五十五页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202256 是指外源化学物及其代谢产物由不是指外源化学物及其代谢产物由不同途径排出机体的过程。同途径排出机体的过程。四、排四、排 泄泄（excretion）第五十六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022571 1、经肾脏随尿排出（是最重要的途径）。、经肾脏随尿排出（是最重要的途径）。2 2、经粪便排出。、经粪便排出。3 3、经肺排泄。、经肺排泄。4 4、其他。随各种分泌物，如汗液、指甲、其他。随各种分泌物，如汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁。月经、唾液、泪水和乳汁。第五十七页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202258肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器官。肾小球滤过（主要）肾小球滤过（主要）肾小管分泌肾小管分泌（一）经肾脏随尿排泄（一）经肾脏随尿排泄第五十八页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022591.肾小球滤过肾小球滤过 分子量小于清蛋白（分子量小于清蛋白（60000）的物质，未）的物质，未与血浆蛋白结合，都可以在肾小球滤过。与血浆蛋白结合，都可以在肾小球滤过。去路：随尿液排出：水溶性高去路：随尿液排出：水溶性高肾小管重收：脂肾小管重收：脂/水分配系数高水分配系数高弱酸弱碱性物质的命运取决于尿液弱酸弱碱性物质的命运取决于尿液PH 第五十九页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022602.肾小管分泌肾小管分泌主动转运过程主动转运过程-转转运体家族运体家族第六十页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202261 经肾小球滤过的小分子血浆蛋白可被肾小管重经肾小球滤过的小分子血浆蛋白可被肾小管重吸收，如果毒物与这些血浆蛋白结合，就可造成近吸收，如果毒物与这些血浆蛋白结合，就可造成近曲小管细胞的损伤。曲小管细胞的损伤。镉镉金属硫蛋白金属硫蛋白肾损伤肾损伤 三甲基戊烷三甲基戊烷2u-球蛋白球蛋白肾病和肾肿瘤肾病和肾肿瘤第六十一页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022621.混入食物中的毒物混入食物中的毒物2.随胆汁排出的毒物随胆汁排出的毒物3.肠道排泄的毒物肠道排泄的毒物4.肠道菌群肠道菌群第六十二页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202263随胆汁排出的毒物随胆汁排出的毒物第六十三页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202264肠肝循环肠肝循环（enterohepati circulationenterohepati circulation），），指部分化学毒物在生物转化过程中形成结合指部分化学毒物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出到胆汁，肠内存在某物，并以结合物的形式排出到胆汁，肠内存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，些菌群和葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，就使化学毒物物又重新被小肠重吸收。就使化学毒物物又重新被小肠重吸收。第六十四页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202265体温下气态物及挥发性液体，血液溶解度低者排泄更快，主要受肺血流量影响。（三）经肺呼排泄（三）经肺呼排泄第六十五页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202266脑脊液、汗液、指甲、月经、唾液、泪水脑脊液、汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁和乳汁经乳汁排泄具有特殊的毒理学意义。经乳汁排泄具有特殊的毒理学意义。其他排泄途径其他排泄途径第六十六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202267第六十七页，讲稿共一百三十一页哦1.毒物排泄的主要途径是（）A.唾液B.母乳C.胃肠道D.肾脏E.汗液2.分子量小的亲水性化学物通过生物膜的方式（）A.简单扩散B.易化扩散C.滤过D.膜动运动E.主动转运第六十八页，讲稿共一百三十一页哦3.主动转运的主要特点不包括（）A.逆浓度梯度B.有饱和性C.有竞争性抑制现象D.有选择性E.无须载体参加4.化学毒物经皮肤吸收主要通过（）A.主动转运B.简单扩散C.滤过D.载体扩散E.其他第六十九页，讲稿共一百三十一页哦5外来化学物在血液中主要与下列哪种蛋白结合A铜蓝蛋白B血红蛋白C白蛋白D球蛋白E脂蛋白6使外来化学物易于经生物膜简单扩散的因素为A浓度梯度大，脂水分配系数高，非解离状态B浓度梯度大，脂水分配系数低，解离状态C浓度梯度小，脂水分配系数高，分子小D浓度梯度小，脂水分配系数高，分子大E浓度梯度大，脂水分配系数低，非解离状态7气态和蒸气态化学物质经呼吸道吸收，最主要的影响因素是A肺泡的通气量与血流量之比B化学物质的分子量C溶解度D血气分配系数E化学物质的沸点第七十页，讲稿共一百三十一页哦8一般外源性化学物在胃肠道吸收通过生物膜的主要方式为A简单扩散 B膜孔滤过C易化扩散 D主动转运E胞饮和吞噬9 脂 溶 性 外 来 化 合 物 通 过 生 物 膜 的 主 要 方 式 是A简单扩散B滤过C易化扩散D主动转运E胞饮和吞噬第七十一页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202272第二节第二节 化学毒物在体内的生物转化化学毒物在体内的生物转化第七十二页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202273一、生物转化的意义生物转化生物转化（biotransformationbiotransformation）是是指化学毒物在机体内经历酶促反应或非酶指化学毒物在机体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。促反应而形成代谢产物的过程。生物转化是机体对外源化学物处置的重要的生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。环节，是机体维持稳态的主要机制。第七十三页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202274（一）（一）代谢解毒和代谢活化代谢解毒和代谢活化代谢解毒代谢解毒（metabolic detoxication）:化学毒物化学毒物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程。过程。代谢活化代谢活化（metabolic activation）:外源化学外源化学物经生物转化后毒性非但没有减弱，反而明显增物经生物转化后毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生至畸、致癌和致突变作用的现象。强，甚至产生至畸、致癌和致突变作用的现象。第七十四页，讲稿共一百三十一页哦活性中间产物类型1、亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，可与亲核物中的富电子原子共享电子而发生反应。如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的一个氧原子可使其附着的原子失去一个电子而具有亲电性。第七十五页，讲稿共一百三十一页哦2、自由基（free radicals）：指由化合物共价键均裂产生的独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。3、亲核物：较少见；4、氧化还原反应物：少见。第七十六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202277（二）化学毒物溶解度的变化（二）化学毒物溶解度的变化 由于被机体吸收的大多数化学毒物均具有较由于被机体吸收的大多数化学毒物均具有较好的脂溶性。如果没有生物转化过程，它们的排好的脂溶性。如果没有生物转化过程，它们的排泄将会极其缓慢，可能在体内蓄积到引起中毒的泄将会极其缓慢，可能在体内蓄积到引起中毒的水平，甚至造成机体死亡。水平，甚至造成机体死亡。第七十七页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202278 相反应相反应 相反应相反应（结合反应）（结合反应）生物转化类型生物转化类型水解反应水解反应还原反应还原反应氧化反应氧化反应葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化硫酸化硫酸化乙酰化乙酰化甲基化甲基化与谷胱甘肽结合与谷胱甘肽结合与氨基酸结合与氨基酸结合增加或暴露化学物的功增加或暴露化学物的功能基团如能基团如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于等；使之易于进行进行II相反应，水溶性也相反应，水溶性也有所增加有所增加水溶性显著增加，加速排水溶性显著增加，加速排泄。但乙酰化和甲基化常泄。但乙酰化和甲基化常使水溶性降低使水溶性降低第七十八页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202279底物广泛性：一类/种酶可代谢多种化学物可诱导性：化学毒物可诱导其合成及活性。基因多态性：即基因结构的不同，导致生物转化速度的个体差异。立体选择性：某些具有立体异构体的外源化学物的生物转化速度不同。二、生物转化酶二、生物转化酶（一）生物转化酶的基本特性（一）生物转化酶的基本特性第七十九页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202280（二）生物转化酶的命名（二）生物转化酶的命名建立基于氨基酸一级序列的专一命名系统建立基于氨基酸一级序列的专一命名系统第八十页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202281 毒物代谢过程主要在肝脏进行毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。（三）生物转化酶的分布（三）生物转化酶的分布第八十一页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202282转化能力转化能力器官器官细胞细胞强强肝脏肝脏实质细胞（肝细胞）实质细胞（肝细胞）肺脏肺脏ClaraClara细胞、细胞、型上皮细胞型上皮细胞中等中等肾脏肾脏进曲小管细胞进曲小管细胞小肠小肠粘膜内层细胞粘膜内层细胞皮肤皮肤上皮细胞上皮细胞弱弱睾丸睾丸输精管与支持细胞输精管与支持细胞表表3-1 3-1 生物转化的主要器官和细胞生物转化的主要器官和细胞第八十二页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202283 内质网（微粒体）内质网（微粒体）细胞质细胞质 线粒体线粒体 细胞核细胞核 溶酶体溶酶体细胞中的生物转化酶分布细胞中的生物转化酶分布第八十三页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202284三、生物转化反应类型三、生物转化反应类型（一）I 相反应：氧化、还原、水解（二）II 相反应：结合反应第八十四页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202285（一）（一）相反应相反应 1.氧化反应（氧化反应（oxidation）为化学毒物代谢的第一步，为化学毒物代谢的第一步，反应部位以微粒体反应部位以微粒体内为主内为主，也可发生在微粒体外。，也可发生在微粒体外。微粒体微粒体（microsome）：是组织经细胞匀浆和差）：是组织经细胞匀浆和差速离心后，内质网形成的囊泡和碎片。速离心后，内质网形成的囊泡和碎片。第八十五页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202286（1 1）细胞色素）细胞色素P P450450酶系酶系（2 2）黄素单加氧酶）黄素单加氧酶（3 3）微粒体外的氧化反应）微粒体外的氧化反应氧化反应酶系氧化反应酶系第八十六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202287（1）细胞色素）细胞色素P450酶系酶系 因细胞色素因细胞色素P450P450含有的血红素铁在还原态时与含有的血红素铁在还原态时与COCO结合形成的复合体结合形成的复合体在光谱在光谱450nm450nm处有最大的吸收峰处有最大的吸收峰而得名而得名，又称为混合功能氧化酶（，又称为混合功能氧化酶（MFOMFO）或单加氧）或单加氧酶（酶（monoxygenasemonoxygenase）。）。第八十七页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202288血红素蛋白类血红素蛋白类（细胞色素细胞色素 P P450450和细胞色素和细胞色素 b b5 5）黄素蛋白类黄素蛋白类（NADPHNADPH细胞色素细胞色素450450还原酶和还原酶和 NADH NADH细胞色素细胞色素b b5 5还原酶）还原酶）传递电子传递电子磷脂类磷脂类（磷脂酰胆碱）（磷脂酰胆碱）固定固定组成组成第八十八页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202289细胞色素细胞色素P450超家族命名原则超家族命名原则相同氨基酸序列低于相同氨基酸序列低于40%的，划分为不同的的，划分为不同的基因家族；基因家族；40%以上的，划分为不同的亚族；以上的，划分为不同的亚族；高于高于55%的则属于同一亚族成员。的则属于同一亚族成员。第八十九页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202290细胞色素细胞色素P450超家族命名方法超家族命名方法用斜体字用斜体字CYP代表除小鼠和果蝇（代表除小鼠和果蝇（Cyp）外）外所有物种的细胞色素所有物种的细胞色素P450基因；基因；其后的阿拉伯数字代表基因族；其后的阿拉伯数字代表基因族；再后的大写英文字母代表基因亚族（小鼠和再后的大写英文字母代表基因亚族（小鼠和果蝇用小写英文字母表示）；果蝇用小写英文字母表示）；字母后的阿拉伯数字代表基因亚族的一个基字母后的阿拉伯数字代表基因亚族的一个基因。因。第九十页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202291CYP1A1细胞色素细胞色素P450的第的第1基因族基因族A亚族第亚族第1基因基因细胞色素细胞色素P450超家族命名方法超家族命名方法第九十一页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202292细胞色素细胞色素P450基因表达产物命名方法基因表达产物命名方法 基因表达产物（酶、基因表达产物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名与基因相同，只是将全部斜蛋白）的命名与基因相同，只是将全部斜体字改为正体字，全部小写改为大写。体字改为正体字，全部小写改为大写。第九十二页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202293P450催化的基本反应催化的基本反应单加氧反应单加氧反应底物（底物（RH）+O2+NADPH+H+产物（产物（ROH）+H2O+NADP+第九十三页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202294P450催化的反应机制催化的反应机制P450(Fe3)-RH复合物复合物(Fe2)-RH复合物复合物 (Fe2)-O2-RH复合物复合物(Fe2)-OOH-RH复合物复合物裂解裂解歧化歧化ROH（7 步循环反应，加单氧，形成羟化物）步循环反应，加单氧，形成羟化物）第九十四页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202295P450催化的主要反应类型催化的主要反应类型脂肪族与芳香族羟化脂肪族与芳香族羟化环氧化环氧化杂原子（杂原子（S-、N-、I-）氧化和）氧化和N-羟化羟化杂原子（杂原子（S-、N-、O-）脱烷基）脱烷基氧化基团转移氧化基团转移酯裂解酯裂解脱氢脱氢第九十五页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202296（2）黄素单加氧酶）黄素单加氧酶（flavin-containing monooxygenase,FMO）位于肝、肾、小肠、脑和肺组织的微粒体，以FADFAD为辅酶，催化反应是需要NADPHNADPH和O2O2 催化S S、N N、P P 杂原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反应。有5 5种亚型，具有物种或组织特异性。所以，FMO催化的反应与P450有交叉和重叠，但作用机制不同。第九十六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022971）醇脱氢酶（ADH）2）醛脱氢酶(ALDH)3）二氢二醇脱氢酶4）钼羟化酶5）单胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）过氧化物酶依赖性的共氧化反应毒理学意义：这些酶均可催化某些致癌物的代谢活化。（3 3）微粒体外的氧化反应）微粒体外的氧化反应第九十七页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022982.还原反应还原反应(reduction)参与反应的酶为参与反应的酶为细胞色素细胞色素P450和黄和黄素蛋白酶素蛋白酶；此外，肠道菌群还原酶的活；此外，肠道菌群还原酶的活性较高。性较高。第九十八页，讲稿共一百三十一页哦9/5/202299还原反应还原反应（1）硝基和偶氮还原：经肠道菌群及P-450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基还原：位于肝、肾、脑等的胞浆中，催化酮类还原为仲醇。（3）醌还原：单电子还原产生半醌自由基等，引发脂质过氧化。（4）脱卤反应：有些可损害机体。第九十九页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022100 3.水解反应（hydrolysis）酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶 肽酶肽酶 环氧化物水解酶环氧化物水解酶第一百页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022101 哺乳动物含有许多种水解酶，包括各种酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普鲁卡因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫酯（螺甾内酯）及磷酸酯（对氧磷）等功能基团的外源化学物。酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺；硫酯被分解为羧酸和硫醇。（1）酯酶和酰胺酶）酯酶和酰胺酶第一百零一页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022102 在血液和组织中有许多肽酶可水解肽类。在血液和组织中有许多肽酶可水解肽类。（2）肽酶）肽酶（3）环氧化物水解酶）环氧化物水解酶 催化由环氧化物与水的反式加成物，其产催化由环氧化物与水的反式加成物，其产物是具有反式构型的邻位二醇。物是具有反式构型的邻位二醇。第一百零二页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022103 相反应中，指化学毒物原有的或经相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。结果：水溶性增加（甲基化和乙酰化除外），排泄增加，但也可引起代谢活化。结合反应主要在肝脏进行。（二）（二）相反应（结合反应）相反应（结合反应）第一百零三页，讲稿共一百三十一页哦根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合与硫酸结合第一百零四页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022105是相反应中最主要的一种，由UDP葡糖醛酸基转移酶催化对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用。辅因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）凡是本身含有或经代谢生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基团都可发生该反应。1.葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合第一百零五页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022106 硫酸结合反应的辅因子是 3磷酸腺苷5磷酸硫酸（PAPS）在磺基转移酶作用下，生成硫酸酯。底物主要是含有-OH的毒物，含有-NH2、-SH基团都也发生该反应2.硫酸结合硫酸结合第一百零六页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022107谷胱苷肽谷胱苷肽S S转移酶转移酶（GSTGST）催化还原性）催化还原性GSHGSH与含有亲电与含有亲电子子C C、N N、S S、O O的毒物反应，生成结合物。的毒物反应，生成结合物。在亲电子剂解毒和消除自由基中具有重要作用在亲电子剂解毒和消除自由基中具有重要作用谷胱苷肽谷胱苷肽S S转移酶主要在转移酶主要在细胞的细胞质（细胞液）细胞的细胞质（细胞液）中中3.谷胱苷肽结合谷胱苷肽结合第一百零七页，讲稿共一百三十一页哦9/5/2022108 不是毒物结合的主要方式。甲基化反应的辅因子S腺苷甲硫氨酸（SAM）供给甲基。甲基转移酶 甲基化反应可分为N、O、S甲基化。这种结合形成