中药上市后再评价及大品种培育154204.pdf

一寸光阴一寸金，寸金难买寸光阴。增广贤文百川东到海，何时复西归？少壮不尽力，老大徒伤悲。汉乐府长歌行 1 中药上市后再评价及大品种培育 目录 一、背景及必要性.2 二、中药上市后再评价.2（一）药学及工艺研究.2 1、药学研究.2 2、工艺研究.4（二）中药上市后临床研究.5 1、中药上市后临床研究的必要性.5 2.中药上市后临床安全性研究.6 3、中药上市后临床有效性再评价.14（三）中药上市后药物经济学再评价.17 1.药物经济学定义与价值：.17 2.药物经济学评价的核心要素.17 3.药物经济学在中药上市后临床再评价中的应用.17（四）中药上市后的分析评估及风险管理.20 1、概念.20 2、中药上市后临床风险因素分析.20 3、中药上市后临床风险管理程序和方法.21 4、药品风险管理计划.22 三、中药大品种培育战略构思及方法.24（一）方法学.25（二）大品种培育开发模式.25 人人好公，则天下太平；人人营私，则天下大乱。刘鹗人不知而不愠，不亦君子乎？论语 2 一、背景及必要性 中医药是中华民族的瑰宝，千百年来积累了丰富的防病治病经验，至今仍发挥着重要的作用。随着中药现代化的推进和国家科技重大专项的实施，我国中药产业快速发展，工业产值年平均增长率超过 20%，包括中药工业在内的中药大健康产业已达到万亿元规模，潜力巨大。然而，大多数中药品种因原研时期条件所限，存在临床定位宽泛、药效物质及其作用机制不清、药品优势不明、制药工艺粗糙、质量控制技术落后等共性问题，导致中成药功能主治同质化、质量标准不高、产品科技含量低，缺乏国际市场竞争力，反映出我国中药产业尚处粗放型发展阶段。一些跨国医药企业借助资金和技术优势，正在进军中药市场，倒逼形势严峻，做大做强中成药产品，筑高技术壁垒，已成为我国中药行业紧迫的重要任务。为促进中药产业向科技型和节约型转变，实现健康可持续发展，有必要对现有临床疗效较好、市场占有率较高的中药品种进行二次开发，大力推进中成药产品再创新，加速培育名优中成药大品种，催生我国自己的“重磅炸弹”级药品。中成药二次开发是一条投入少、见效快、创新驱动中药产业跨越发展的有效途径，不仅能推动调整产业结构、转变经济发展方式，同时服务医改、惠及民生、综合效益突出，应当加大科研力度并进行整体层面的战略谋划。二、中药上市后再评价（一）药学及工艺研究 1、药学研究 质量可控是中药安全有效的基础和保障。质量控制工作包括与中药相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。中药再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。（1）质量研究评价 质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。应根据质量控制的需要，进行大类成分分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。一寸光阴一寸金，寸金难买寸光阴。增广贤文常将有日思无日，莫待无时思有时。增广贤文 3 1）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。2）固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成分的种类及占总固体的量。3）应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。（2）质量标准研究评价 应根据质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。1）质控项目的设置应考虑到尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。质控项目至少应包括性状、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标。2)质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求。3)制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。4)性状项应描述注射剂的物理性状如颜色、状态等。5)应通过对主要成分的鉴别试验研究，选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法作为鉴别项目。对于复方制剂，应对处方中各药味研究建立专属性的鉴别方法。6)检查项还应根据研究结果，建立必要的检查项目，如色泽、pH 值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、异常毒性检查及刺激、过敏、等检查项目。此外，应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。检查项目的设立应考虑安全、有效、质量可控的要求。对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法。应建立毒性成份的限量检查项目，限度确定应有充分的依据。7)原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。（3）稳定性研究评价 应对中药生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，并结合流通、应用等环节规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等）。好学近乎知，力行近乎仁，知耻近乎勇。中庸穷则独善其身，达则兼善天下。孟子 4 稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。按照完善和提高的质量标准提供至少三批样品的影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验研究资料。2、工艺研究 已上市中药原辅料及工艺研究的目的是为了保证不同批次产品质量的均一稳定，保证药品的安全性及有效性。由于已上市中药研究背景的特殊性，工艺的多样性及所含成分的复杂性，需要具体问题具体分析。已上市中药生产工艺、原辅料及直接接触药品的包装材料等应与实际生产情况一致，应在实际生产范围内明确并固定相应的生产工艺参数。相关资料应能说明已上市中药能够保证不同批次产品质量的稳定均一。（1）种养殖原材料 1）中药的处方组成及用量应与国家标准一致。应提供批准的原质量标准，如有改变需提供相关批准证明文件。2)中药处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。应列表说明原料药的生产厂、批准文号、执行标准及药材执行标准等。新建立的原料质量标准应能体现原料的特点及与制剂质量的关联，需提供相关方法学研究资料及自检报告。3)应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。4)中药所用原料应根据质量控制的要求，完善质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，并保证原料质量的稳定均一。需根据研究情况，将药材固定基原、药用部位、产地、采收期等后的质量特点体现到质量标准中，必要时可增加如 TLC斑点特征、指纹图谱的色谱峰特征等指标。（2）辅料及直接接触药品的包装材料 1）中药辅料的种类及用量应与相应品种的法定标准一致。包装材料应与批准的一致。应列表说明辅料（包括 pH 调节剂等）的规格、型号、生产厂、批准文号及质量标准等。列表说明所用直接接触药品的包装材料生产厂、药包材非淡泊无以明志，非宁静无以致远。诸葛亮其身正，不令而行；其身不正，虽令不从。论语 5 注册证和所执行的包装材料标准。2）辅料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。如确需固定多家供应商的，应提供相关研究资料，并说明保证其质量稳定的措施。3）辅料无药用标准的，应研究建立符合注射用要求的质量标准；有药用标准的，需根据情况按注射用要求对标准进行完善。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并提供详细的精制工艺、质量标准及其依据。配料时直接加入的辅料，其质量标准中一般应包含微生物检查、有关物质等检查项目。如需精制，应明确精制方法及条件，提供相关研究资料。4）直接接触药品的包装材料应固定生产企业，确需固定多家供应商的，应说明保证其质量稳定的措施，并符合国家质量标准的要求。（3）中药工艺 1）中药生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。2）中药应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。3）生产过程中所用材料(如吸附剂、脱色剂、澄清剂、滤材等)应固定来源，并符合药用要求。生产过程中所用材料应明确规格、型号、生产厂及所执行的质量标准等。4）生产工艺过程中应对原辅料污染情况进行研究，根据情况设置监控点。5）生产工艺过程中应对杂质进行控制。应不影响药品的有效成分。应明确相关方法和条件。6）生产的全过程均应严格执行 GMP相关要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。（二）中药上市后临床研究 1、中药上市后临床研究的必要性（1）国家法规要求 药品上市后再评价的法规体系是开展药品上市后再评价工作的依据。我国除制定药品管理法、药品注册管理办法外，还制定了药品不良百学须先立志。朱熹人人好公，则天下太平；人人营私，则天下大乱。刘鹗 6 反应报告和监测管理办法、药品再评价管理办法（草稿）等法规文件，对药品上市后再评价的基本原则，政府、企业、医疗机构、医护人员等各自的职责，药品上市后再评价的管理程序，药品上市后再评价的形式，再评价的内容和方法，再评价结果的处理及相关的权利与处罚等均给予比较明确的规定。（2）中药上市前临床研究的局限性 虽然中药上市前临床研究有很大的局限性，但其研究资料仍然是上市后再评价的基础，对上市前临床研究不足的品种要加强上市后的安全性监测与再评价。在这方面美国 FDA认为上市前和上市后审评部门的有效沟通非常重要，是保证用药安全的一个有效的手段。（3）企业及品种自身需求 保证人民用药安全是中药企业首要的责任，中药企业应该是药品上市后再评价的主体。中药企业只有不断对本企业生产的药品进行追踪和监测，了解药品上市后在大量人群中使用的安全有效性，了解该药品的使用情况，才能不断开发出有价值的中药新药，在造福人类的同时创造企业自身的价值。随着中药使用的安全性逐渐受到社会的重视，越来越多的中药企业自愿对本企业研发的中药新药进行上市后再评价，尤其是安全性再评价。2.中药上市后临床安全性研究（1）中药上市后临床安全性再评价试验设计及实施 1）队列研究 队列研究是经典的前瞻性研究，是分析流行病学研究中的重要方法，它可以直接观察危险因素的不同暴露状况人群的结局，从而探讨危险因素与所观察结局的关系，在药品上市后安全性再评价研究中应用十分广泛。队列研究的用途 检验病因或不良反应因果假设。由于队列研究检验因果假设的能力较强，因此检验病因或不良反应因果假设是队列研究的主要用途和目的。一次队列研究可以只检验一种暴露与一种疾病之间的因果关联（如吸烟与肺癌），也可同时检验一种暴露与多种结果之间的关联（如服用某药物与多种不良反应之间的关联）。研究疾病自然。队列研究可以观察队列人群从暴露于某因素后，疾病逐渐发生、发展，直至结局的全过程，包括亚临床阶段的变化与表现。这个过程多数伴有各种自然和社会因素的影响，队列研究不但可了解个体疾病的全部自然史，而且可了解全部人群疾病的发展过程。穷则独善其身，达则兼善天下。孟子大丈夫处世，不能立功建业，几与草木同腐乎？罗贯中 7 队列研究的类型 队列研究依据研究对象进入队列时间及终止观察的时间不同，分为前瞻性队列研究、回顾性队列研究和双向性队列研究 3 种。2）病例对照研究 病例对照研究是药物流行病学研究最常用的方法之一，在药物上市后安全性研究中得到广泛应用。病例对照研究的用途 病因探索。对病因不明的疾病，采用探索性病例对照研究方法对可疑危险因素进行广泛探索。如果发现某因素可能是疾病发生的危险因素，还可进一步采用确证性病例对照研究进行深入检验。假如发现饮食习惯可能是胃癌的一个危险因素，则进一步采用更为严谨的设计，专注于确证胃癌与饮食习惯的关系，找出二者的关联及关联程度。用于药物不良反应评价的研究。病例对照研究在药物治疗效果或药物不良反应的评价方面有着广泛的应用。例如，Herbst等(1971年）采用病例对照研究调查阴道腺癌的危险因素，结果发现患者的母亲在娃振头 3个月服用过己烯雌酚是危险因素，后经动物实验证实妊娠早期使用己烯雌酚可使雌性子代发生阴道腺癌的危险性增高。评价防治措施的效果。病例对照研究在疾病预防控制的评价方面也有广泛应用。例如，通过对某传染病的一组患者及一组正常人对照的回顾性调查，了解他们过去的预防接种史，然后比较分析两组人群的预防接种暴露率，从而对预防接种的效果进行评价。疾病预后因素的研究。病例对照研究可用于筛选和评价影响疾病预后的因素。例如，同一疾病可有不同的结局，如死亡或存活、有并发症或无并发症等，将其分为病例组和对照组，进行回顾性调查，追溯产生某种结局的原因，通过统计分析发现影响疾病预后的主要因素，以指导临床实践。病例对照研究的类型 非配比病例对照研究。非配比的病例对照研究是组间比较，故又称为成组病例对照研究。即在设计所规定的病例和对照人群中，选择病例组与对照组进行比较，要求两组要有可比性。因此，病例组和对照组要来自同一源人群，并且应用随机化的方法来选择。经常应用简单随机抽样、系统抽样和分层抽样等随机抽样方法，也可几种抽样方法结合使用。非配比病例对照研究中病例与对照的数量不需呈严格的比例关系，但对照的数量一般应等于或多于病例组。这种方法较配比法容易实施，而且丧失的信息较少，但方法本身不能控制混杂因素，应在统计分析中予以弥补。穷则独善其身，达则兼善天下。孟子其身正，不令而行；其身不正，虽令不从。论语 8 配比病例对照研究。配比就是要求对照组某些因素或特征与病例组保持相同，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。如以年龄做匹配因素，在分析比较两组资料时，可免除由于两组年龄构成的差别对于疾病和因素相关性的影响，从而更正确地说明所研究因素与疾病的关系。（2）中药上市后临床安全性评价指标 从目前临床试验研究报告来看，几乎所有的临床试验对于中药上市后安全性指标的观察和总结重视不够。报告总结比较简单，理化检查项目较少，而且只是描述不良事件，对不良事件的主要内容描述也不够详细，结论缺乏说服力。如何在试验设计中选取恰当的安全性评价指标，如何在中药上市后研究中判断和记录安全性异常指标，如何在总结过程中分析安全性指标，均是安全性评价指标研究的问题。1）中药上市后临床安全性指标的选择 实验室检查指标的选择 反映临床研究安全性的指标主要有：生命体征（体温、呼吸、心率、收缩压、舒张压），实室数据，理化检查，其中包括血、尿、便三大常规与心、肝、肾的功能检查。ALT、谷草氨酸转氨酶、谷氨酰转移酶和血尿素氮、血肌酐用以判肾损害。还有 QT 间期延长、过敏反应以及罕见不良事件均应纳入安全性指标观察之内。除此之外，研究时一定要针对具体药物特点来设计相应的安全性指标，预期不良反应的指标也应包括相关的症状体征，如某些中药可能会引起消化系统、呼吸系统的症状，如腹泻、腹痛、哮喘等。不良事件的报告 不良事件是指患者或临床受试者接受一种治疗方案或方法后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。在临床试验中，自患者签署知情同意书人选试验开始到试验结束，期间发生的任何不良事件，无论与试验用药是否存在因果关系均判定为不良事件。在试验前，研究者应向受试者告知潜在的风险，提醒受试者试验期间可能发生的所有的不良反应。对不良事件的记录应参照药品不良反应报告和监测管理办法的要求。对不良事件的发生（症状、体征、检查）及处理（药物或其他治疗）的详细情况进行如实描述。2）中药上市后临床安全性指标的记录与判断 实验室异常指标的记录与处理 通过进行研究者的培训，从技术手段上提高研究者的依从性，为安全百学须先立志。朱熹丹青不知老将至，贫贱于我如浮云。杜甫 9 性指标的观察与记录制定出相应的标准操作规程，在实验室检查前应告知受试者注意事项、检查方法、检查时间等。应即刻记录在中药上市后再评价临床试验中发生的不良事件，填写不良事件登记表，包 括不良事件的名称、开始发生的日期、不良事件的严重程度，记录是否采取措施及对于试验用药的影响，判定与试验用药的关系，并且追踪所发生不良事件的结局，以及受试者是否退出临床试验。理化检查记录与追踪很重要，发现异常值应追踪复查。药物性肝损害 药物性肝损害在五市后药物的临床再评价研究中较为常见，是指使用某种药物后，患者发生程度不同的肝脏损害，是药物或其代谢产物引起的肝脏损害。肝损害常有的症状为乏力、厌食、恶心、黄瘟、肝区不适等，肝外系统可表现为发热、皮菇、关节痛或淋巴结肿大等，重症肝炎表现为极度的乏力，严重消化道症状，神经、精神症状（嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等）。药物性肾损害 药物性肾损害时有出现，中药肾损害的机制主要为毒性反应，尤其未按药典规定超大剂量服药时更易造成。中药肾损害最著名的当属马兜铃酸肾病。含有马兜铃酸的药物有 350多种，我国主要有关木通、广（粉）防己、青木香、马兜铃、天仙藤、寻骨风、朱砂莲、威灵仙、大风藤及细辛等。中成药龙胆泻肝丸、甘露消毒丸、妇科分清丸、分清五淋丸、排石冲剂、冠心苏合丸、耳聋丸、复方珍珠暗疮片、玄珠狼疮丸等制剂已有引起肾损害报道。马兜铃酸肾病可以表现为肾小管间质病变、急性肾衰或慢性肾衰，甚至尿毒症。3）中药上市后临床安全性指标的分析 用药程度评价 用药程度又称为暴露程度，在中药上市后安全性评价中主要包含两个方面的内容，一是安全性评价，二是疗程和给药剂量。参加上市前临床试验的患者人数不足以提供低发生率的不良反应信息。此外，疗程较短是上市前中药安全性评价的主要不足之处，根据疾病特点确定当的疗程是中药上市后安全性评价的重要问题之一。外用药、中成药、中药注射剂的用量也是中药上市后安全性评价关注的问题，应遵循药品说明书进行，更有利于真实评价安全性。生命体征和实验室指标分析 人不知而不愠，不亦君子乎？论语万两黄金容易得，知心一个也难求。曹雪芹 10 安全性报告相关的数值指标主要包括生命体征和实验室检查指标，生命体征主要报告集中趋势和离群值，列出均数标准差，离群值进行说明。实验室指标正/异常的判断应前后对比，应详细列表说明。在试验报告中需要列出指标异常受试者的用药前后数值以及用药前后指标的正常判断，以及异常的解释和与治疗的关系判断。统计表格在临床总结报告中还应进行解释，给出要验室异常的指标，说明每组人数及具体异常的原因，与治疗是否相关，对于特殊病例需要逐例分析和说明。在实验室检查评价中，试验组同对照组比较，还应分析其观测值的集中趋势，分析其离群值或从正常到异常的变化幅度，明显的异常值或因检测值异常而脱落。不良事件/不良反应分析 不良事件列表需要包括研究中心、随机号、组别、不良事件名称、人组时间、发生日期、严重程度、采取何措施、处理经过、与药物的关系、是否为严重不良事件、结局如何、缓解日期、是否退出试验。根据统计分析结果，要求计算不良事件总发生率和各个不良事件发生率，特殊不良事件和重要不良事件需详细描述，需结合药物暴露程度分析不良事件，如剂量、用药时间。为体现中药上市后安全性再评价的特点，需要区分常见不良事件和罕见不良事件，列出 严重不良事件以及特殊不良事件，如认知功能损害、性功能障碍，总结发生率高的不良事件，并且分析与暴露程度之间的相关性。安全性指标分析力求客观、准确、完整，研究者应统计试验中药物真实的安全性情况，以此为中医药干预措施提供可靠的评价。（3）中药上市后临床安全性整体评价 中药上市后临床安全性整体评价通常是观察性的群体研究，被研究的人群应当尽可能对用药的整体人群具有代表性，除非研究目的特定要求（例如对老年人群的研究）。1）中药上市后临床安全性整体评价的内容 中药上市后临床安全性整体评价目标 中药上市后临床安全性整体评价主要是明确中药品种不良反应发生率、不良反应严重程度，群体表现特征及影响因素。药品不良反应的严重程度分为轻、中、重 3级。轻度不良反应：用药海纳百川，有容乃大；壁立千仞，无欲则刚。林则徐百川东到海，何时复西归？少壮不尽力，老大徒伤悲。汉乐府长歌行 11 者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对用药者康复无影响。中度不良反应：用药者难以忍受、需要停药或做特殊处理，对用药者康复有直接影响。重度不良反应：危及用药者生命，致死或致残，需立即停药或做紧急处理。中药上市后安全性整体评价方法与报告 中药上市后临床安全性整体评价是整合文献评价、回顾性研究、前瞻性研究及结合临床 前研究资料、生态学研究等内容，重点对不良反应的病例资料进行分析，明确不良反应发生率、严重不良反应、人群特征、临床表现、潜伏期、影响因素等信息，根据存在的安全性问题提出安全监管的建议，最终形成规范的研究报告。临床安全性再评价报告用于评价上市后用药的安全性，纳入了文献研究、医院集中监测、白发报告监测等药物安全性信息，旨在提出风险管理，合理用药的建议。临床安全性再评价报告同时应结合临床前研究（毒理学研究）、药物研究的结果客观分析，更准确地推断发生机制。2）中药上市后临床安全性整体评价的方法 文献评价 文献评价是掌握中药上市后临床使用安全性最常用的方法，根据 SFDA制定的药品文献评价指导原则，是利用医学文献、主动/被动监测研究报告、药物流行病学研究方法来调研中药上市品种临床安全性情况，收集与研究药物临床安全性评价相关的数据信息，用药物流行病学和文献计量学方法对不良事件/反应的报告文献、病例资料进行统计分析。但是大多数文献分析报告往往避重就轻，无法真实反映品种的安全性情况和不良反应的发生机制。回顾性研究 回顾性研究通常是采用医院电子信息数据库和病历回顾的形式，分析药品的不良反应信息，电子数据库的优点在于样本含量大，信息丰富，但缺点是数据缺失严重，混杂因素较多。病历回顾法通过对住院患者病历用药信息的收集，该方法省时、经济、资料收集较容易、信息真实可靠；但是由于不良反应/事件的判断直接取决于临床医师的主观判断，导致实际发生的药物不良反应在病历中并未体现，不良反应/事件发生例数明显少于集中监测中的例数。对不良反应监测的意识不强或认识不足，记载的不良反应发生例数就少，且有效信息少，影响不良反应的判断。百川东到海，何时复西归？少壮不尽力，老大徒伤悲。汉乐府长歌行大丈夫处世，不能立功建业，几与草木同腐乎？罗贯中 12 前瞻性研究 运用流行病学的研究方法，设计大样本的前瞻性临床研究，是发现中药上市后临床安全性问题的设计类型之一。国际通行的注册登记研究、医院集中监测也是发现上市后药品安全性的重要研究方法。在前瞻性研究中，注册登记研究需要纳入所有使用研究药品的病例，因其能够获得不良反应发生率及其相关影响因素，目前在国内中药注射剂上市后的临床安全性再评价研究中已有学者开始应用此研究方法。此外，巢式病例对照研究的实施方法在本章也作了相关介绍，一旦发现患者出现不良反应等问题，如过敏反应，需要及时检测发生过敏患者的血液免疫学指标，药品如果作用于具有过敏体质的个体，就有可能诱导机体产生药物性过敏反应便于今后用药前检测相关免疫指标，为合理用药提供依据。临床前研究资料 中药品种常常因为其药物成分复杂的特点，有相当一部分是大分子物质，具有较强的抗原性，本身就是半抗原或完全抗原，因此易引起过敏反应。而某些中药的治疗量与产生不良反应的剂量非常接近，如剂量控制不当，易发生不良反应。但是中药在人体内代谢转化过程中所产生的变化十分复杂，难以分析其不良反应的发生机制。在分析中药品种不良反应/严重不良反应发生机制时，虽然目前还缺乏药物流行病学研究结果的证实，但可根据临床前研究结果或者药物研究的结果以及不良反应/严重不良反应表现与特点，判断两者是否具有因果关系。中药品种中的部分中药注射剂，不良反应的发生以过敏反应常见，因此在临床前研究中完成药理、毒理实验后还需要进行过敏性实验，尤其是 I型过敏反应研究。生态学研究 生态学研究是描述性研究的一种，是指在收集疾病或健康状态及某些因素的资料时，不是以个体为分析单位，而是以群体为分析单位。描述某疾病或健康状态在各人群中所占的百分数或比例，以及各项特征者在各人群中所占的百分数或比例。因此，生态学研究是群体安全性评价的主要方法之一。中药上市后安全性再评价中，可以群体为分析单位，描述所研究的上市中药不良反应例数在各人群中（如不同性别、不同年龄等）所占的百分数，以及不良反应的不同类型在各人群中的百分数。在控制相关的影响因素后，可分析上市后中药与不良反应之间的相关关系。老当益壮，宁移白首之心；穷且益坚，不坠青云之志。唐王勃海纳百川，有容乃大；壁立千仞，无欲则刚。林则徐 13 3）中药上市后临床安全性再评价研究报告的基本内容 中药上市后安全性再评价报告的基本内容主要有不良反应的总发生率范围、一般的不良反应表现、严重不良反应、地区分布、人群特征、临床表现、潜伏期及影响因素等。除此之外，根据现有安全性再评价的数据分析结果，总结所研究的中药品种目前存在的用药安全性问题，重点阐述严重不良反应的发生机制以及实施安全监管措施的建议。中药上市后临床安全性再评价不良反应分析、不良反应的总发生率范围、一般不良反应、严重不良反应 明确中药上市后不良反应的发生率是安全性评价的首要目的，也是政府、企业、临床医生、患者及社会其他人员关注的主要内容。安全性再评价结果中应首先给出上市中药不良反应总发生率范围、平均发生率、联合用药发生率范围的数据。如果药物已经在国外上市使用，应报道相应的不良反应发生率数据。由于上市后安全性评价方法的不同，不良反应的发生率也不尽相同，在报告中应罗列每一种方法所报告的不良反应发生率（包括构成比）。此外，还应写明该品种发生的一般不良反应和严重不良反应，并记录单一临床表现的不良反应发生率。根据国家药物不良反应监测中心发布的常见严重药品不良反应技术规范及评价标准，常见的严重药物不良反应包括过敏性休克、严重过敏样反应、严重皮肤黏膜损害、肝损害、肾损害。对于严重不良反应，应进行详细分析。、不良反应、严重不良反应的地区分布 国内文献或者研究报告的不良反应、严重不良反应涉及的省、市、自治区，列举占较大比率的省、市、自治区。若国外已有上市中药安全性的报告，应当列出其他国家发生不具反应、严重不良反应的例数。、不良反应、严重不良反应的人群特征 对所有发生不良反应、严重不良反应的患者（包含研究纳入的受试者）有年龄记录的信息进行描述性统计分析，得出不良反应、严重不良反应发生的主要人群，从而为今后规范中药药品说明书提供依据。收集所有发生不良反应、严重不良反应的患者性别信息，报告中应写明男性多少例，女性多少例，无性别记载多少例。、不良反应的临床表现 明确中药上市后应用中发生不良反应的主要临床表现是安全性再评价的主要目的之一。不良反应或者是严重不良反应常常涉及皮肤、神经、消化、血液、心脏、泌尿等系统。安全性再评价报告中应写出所研究的中药常将有日思无日，莫待无时思有时。增广贤文人不知而不愠，不亦君子乎？论语 14 品种常见的不良反应（占全部不良反应的比率）。发生的严重不良反应需住院治疗，有的甚至危及生命，可引起死亡。、不良反应的潜伏期 根据既往文献、研究报告中所收集的全部病例资料，分析潜伏期（首次用药后距发生不良反应的时间）记录，统计出不良反应发生的潜伏期范围。如中药注射剂发生过敏反应的潜伏期通常在 30 分钟以内。、不良反应的影响因素 考虑到中药品种发生不良反应与很多因素有关，如剂量、给药途径、给药次数、疗程、用药配伍等，因此在报告中需要分析这些影响因素，为完善中药品种推荐使用方案提供依据。上市后中药发生不良反应、严重不良反应的作用机制 根据不良反应、严重不良反应发生的临床表现，结合临床前研究的毒理学结果，以及中药组成成分的特性来分析其作用机制。部分中药品种的不良反应以过敏反应为主，应考虑其免疫药理特性。如果某中药品种在普通剂量下发生率低，通常推断其发生机制可能涉及 B 型不良反应，发生机制仍然需要实验研究的证据。上市后中药实施安全监管的措施建议 实施安全监管的措施建议常常包括分析药品使用的风险/受益比，继续发布药物不良反立信息，某些非处方中药应重新转为处方药管理，减少滥用和不合理使用。中药说明书中常常缺乏对特殊人群、风险因素等的描述，对某些说明书需要进行修改。强调易发生严重不良反人群应慎用，或者减少剂量，缩短疗程，适当延长用药间隔时间等，加强对患者的监护措施。3、中药上市后临床有效性再评价（1）中药上市后临床有效性再评价概况 1）中药上市后临床有效性再评价研究目的的确定 中药治疗的作用可以是改善终点事件，如降低病死率，减少某些事件的发生率，延长生存期；可以是提高生存质量；可以是缓解症状和改善中医证候；也可以是改变病理实质等。在对中药有效性进行再评价之前，需要确定其治疗作用，因为其不同的作用决定了研究目的的不同，进而影响到研究设计。2）中药上市后临床再评价中研究方法的选择 中药上市后临床再评价的评价方法很多，往往根据不同的评价目的而采用不同的评价方法，通常采用药物流行病学和临床试验相结合的方式。吾日三省乎吾身。为人谋而不忠乎？与朋友交而不信乎？传不习乎？论语好学近乎知，力行近乎仁，知耻近乎勇。中庸 15 但无论哪一种评价方式都有其优点和局限性，且评价目的不同时，对评价方式也存在不同的要求。因此，中药上市后临床再评价方式可根据不同要求而采用不同的评价方式。对于针对原有适应证的进一步评价，常采用随机对照试验、成组序贯试验、适应性试验、队列研究等设计方法；对于临床应用中新适应证的发现，常采用队列研究、病例对照研究等设计方法；对于临床用药剂量和疗程的进一步明确，可以采用随机对照试验、成组序贯试验、适应性试验、队列研究、病例对照研究等设计方法；对于药物间相互作用的研究，常采用随机对照试验、成组序贯试验、适应性试验、队列研究、病例对照研究等设计方法。3）中药上市后临床有效性再评价的设计要点 按照中药注册管理补充规定，将中药复方制剂分为主治为证候的中药复方制剂及主治为病证结合的中药复方制剂。功能主治不同，中药的有效性再评价应有所不同。下面分别就这两类中药复方制剂简要说明其有效性再评价的一些设计要点。患者的选择 对于主治为证候的中药的再评价，原则上应该从多个系统多种疾病来验证。辨证论治是中医学认识疾病和处理疾病的基本原则。一种证可能存在于多个系统多种疾病中。对存在于不同系统的同一证候，药物的作用可能会有所不同，不同疾病也是如此。如，同样是血瘀证，治疗冠心病与妇科疾病时可能会选择不同的药物。因此，我们认为，在进行主治为证候的中药的有效性再评价中，应该选择具有不同系统疾病的患者分别进行试验研究。而对于主治为病证结合的中药的再评价就相对更为明确一些，选择患有该病该证的患者即可。评价指标的选择 评价指标的选择是我们进行试验设计的又一关键环节。中医证候的疗效评价是中医药临床疗效评价中最具特色的重要组成部分。对于证候的评价不能完全借用西医病的疗效评价标准，而需要制订能够体现中医辨证论治特点的评价指标体系。而对于主治为病证结合的中药的评价，则需要将西医疾病的评价指标与中医证候的评价指标相结合。事实上，中医证候的评价一直是中医药临床疗效评价研究领域的重点和难点。如何确定评价指标，如何规范化、量化，还需要展开研究并在实践中进一步验证。（2）中药上市后临临床有效性再评价常用试验设计类型 丈夫志四方，有事先悬弧，焉能钧三江，终年守菰蒲。顾炎武其身正，不令而行；其身不正，虽令不从。论语 16 中药上市后临床再评价以上市前评价为出发点，其临床有效性再评价的着眼点在于广泛使用条件下药物的有效性，其内容包括：对现有临床适应证疗效的再评价、服用剂量验证和新适应证疗效的再评价。1）随机对照试验 对中药上市后临床再评价的目的是对已批准上市的药品在广大人群中使用的安全性、有效性，尤其对终点指标及卫生经济性做出科学评价。近年来提出的实用性随机对照试验(PRCT），也称实用性临床试验（PCT），为解决这一问题提供了新的思路。PRCT主要是针对解释性随机对照试验（ERCT）即经典 RCT而言的，主要用于真实临床实践中的疗效对比研究。从研究目的或研究理念来区分，RCT包括 ERCT和 PRCT两类。ERCT是测量干预效力的试验，以解释干预的特异性作用机制为目的，重点强调的是干预的效力，即在理想条件下干预产生的特异性作用；PRCT是测量干预效果的试验，是指在常规条件或实际临床情况下，干预产生的实际作用，重点强调的是干预的效果。效力和效果看起来很相似，实则表达着不同的内涵。效力指干预措施在理想条件下所能达到的最大期望作用；效果指干预措施在实际真实条件下所能达到的作用大小。显然，一个强调理想条件，侧重新药的临床基础研究 F一个强调实际条件，侧重新药的临床应用研究。中药上市后有效性再评价关注的更多是实际条件下的应用效果。ERCT通常要求研究对象患单一疾病，采用标准治疗和单一干预措施，从而评价干预措施在理想状态下的特异性功效或效力。然而在临床实际中，患者经常罹患多种疾病，同时接受多种治疗，最终的疗效是欲研究的干预措施与其他各种处理因素（如治疗方式、管理、辅助治疗等）的综合效果。因此，在评价常规医疗实践中不同治疗方法对患者的实际疗效时，ERCT面临一定挑战。上市后的药物研究是处于真实世界的研究，PRCT设计正可谓在研究与实践间搭起一座桥梁，使研究所推荐的医疗服务应用到实践中时能够真正地提高医疗水平。2）序贯试验 概念 序贯试验属于前瞻性研究，不同于通常的试验方法先固定受试者人数，再将受试者按不同方式分组，待获得所有受试者的全部试验结果后再进行统计分析的设计；序贯试验的设计方法不需事先固定受试者人数，而是按照受试者进入试验的次序，每测得一个受试者的试验结果就进行一次统计分析，一旦得出接受 Ho 或拒绝 Ho 的结论，即可停止试验。除了上述传统的序贯试验方法之外，还有一种称为成组序贯试验的方志不强者智不达，言不信者行不果。墨翟人人好公，则天下太平；人人营私，则天下大乱。刘鹗 17 法。它与传统的序贯试验的区别在于，它并不是每得到一个或一对试验结果就进行一次统计分析，而是每隔一段时间把以前所积累起来的资料进行一次统计分析。序贯试验在中药上市后临床再评价研究中的应用 正是因为序贯试验具有上述特点，所以它非常适合于有效性评价。因为患者大多是陆续就医的，诸如急性非烈性传染病或者易显效的病症（大叶性肺炎等）的疗效研究就以序贯试验为好。（三）中药上市后药物经济学再评价 1.药物经济学定义与价值 药物经济学是一门科学，它评价医药产品、服务及规划的总价值，强调在预防、诊断、治疗和疾病管理干预措施中的临床、经济和人文的结果，提供最优化的配置卫生资源的信息。中药上市后经济学评价是指研究某个上市后的中药治疗某一疾病的有效性、安全性、给 药方案、稳定性及成本效果。这种研究可以是主动与同类药物进行比较，评价药物在实际临床应用中的有效性、安全性和经济性，以提供成本效果最佳的干预方案；也可以是对药物进行跟踪研究，提供监测数据，以了解医院适应性和患者转换，并加强药品市场管理；还可以是对药物的风险效益评价，为优化药品资源配置（临床用药方案的选择与合理用药）、制定医药政策（国家基本药物目录、医疗保险药品报销目录、医院处方集、药品使用指南、疾病诊疗规范、药物定价）及组织药品招标采购工作提供依据；当然也可以是对药物的价值研究和商业棚，遇的评价，提供市场分析供企业决策。2.药物经济学评价的核心要素 药物经济学评价的最基本内容是对备选方案的成本和收益进行识别、测量和比较、评价，并进行相关的决策分析。成本和收益是药物经济学评价的两个最基本的要素，药物经济学评价就是在成本与收益之间寻求一个最佳平衡点，达到合理分配医药资源的目的。3.药物经济学在中药上市后临床再评价中的应用 1）中药上市后药物经济学评价的必要性 我国每年中药的消费呈现明显的增长势头，以