中药变更生产工艺的技术要求.ppt

中药变更生产工艺的技术要求中药变更生产工艺的技术要求中药技术转让的申报资料要求中药技术转让的申报资料要求（药学部分）（药学部分）田恒康田恒康 中药变更生产工艺的技术要求中药变更生产工艺的技术要求主要内容主要内容l l生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则l l生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则 药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法l l第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。申请。申请。申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。的技术研究工作。的技术研究工作。的技术研究工作。生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则 药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法l l附件附件附件附件4 4 4 4 药品补充申请注册事项及申报资料要求药品补充申请注册事项及申报资料要求药品补充申请注册事项及申报资料要求药品补充申请注册事项及申报资料要求 国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：7.7.7.7.改变影响药品质量的生产工艺。改变影响药品质量的生产工艺。改变影响药品质量的生产工艺。改变影响药品质量的生产工艺。生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定l l第二十条第二十条第二十条第二十条 临床试验期间，根据研究情况可以调整制临床试验期间，根据研究情况可以调整制临床试验期间，根据研究情况可以调整制临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。资料。资料。资料。生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则l l新工艺的优势新工艺的优势新工艺的优势新工艺的优势l l完整、有效的过程控制体系完整、有效的过程控制体系完整、有效的过程控制体系完整、有效的过程控制体系l l产品质量优于产品质量优于产品质量优于产品质量优于/不低于原工艺产品不低于原工艺产品不低于原工艺产品不低于原工艺产品l l其他：三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等其他：三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等其他：三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等其他：三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则l l必要性、科学性、合理性。必要性、科学性、合理性。必要性、科学性、合理性。必要性、科学性、合理性。l l安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l变更生产工艺路线、方法、参数变更生产工艺路线、方法、参数变更生产工艺路线、方法、参数变更生产工艺路线、方法、参数涉及原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制涉及原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制涉及原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制涉及原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂工艺剂工艺剂工艺剂工艺l l变更关键生产设备引起上述内容的变化变更关键生产设备引起上述内容的变化变更关键生产设备引起上述内容的变化变更关键生产设备引起上述内容的变化生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将生产工艺变更分为三类：度，将生产工艺变更分为三类：度，将生产工艺变更分为三类：度，将生产工艺变更分为三类：I I I I类变更类变更类变更类变更IIIIIIII类变更类变更类变更类变更IIIIIIIIIIII类变更类变更类变更类变更生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l lI I I I 类变更：属于微小变更。其变更不会引起药用物质基类变更：属于微小变更。其变更不会引起药用物质基类变更：属于微小变更。其变更不会引起药用物质基类变更：属于微小变更。其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。会引起安全性、有效性的明显改变。会引起安全性、有效性的明显改变。会引起安全性、有效性的明显改变。例例例例：不不不不含含含含挥挥挥挥发发发发性性性性成成成成分分分分、热热热热敏敏敏敏性性性性成成成成分分分分药药药药物物物物常常常常温温温温干干干干燥燥燥燥变变变变更更更更为为为为减压干燥、流化床干燥。减压干燥、流化床干燥。减压干燥、流化床干燥。减压干燥、流化床干燥。例：湿法制粒改一步制粒，湿法制粒改干法制粒。例：湿法制粒改一步制粒，湿法制粒改干法制粒。例：湿法制粒改一步制粒，湿法制粒改干法制粒。例：湿法制粒改一步制粒，湿法制粒改干法制粒。生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l类变更：属于中度变更。其变更对药用物质基础或对类变更：属于中度变更。其变更对药用物质基础或对类变更：属于中度变更。其变更对药用物质基础或对类变更：属于中度变更。其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大。药物的吸收、利用有影响，但变化不大。药物的吸收、利用有影响，但变化不大。药物的吸收、利用有影响，但变化不大。例：含挥发性成分、热敏性成分的药物，工艺操作改变例：含挥发性成分、热敏性成分的药物，工艺操作改变例：含挥发性成分、热敏性成分的药物，工艺操作改变例：含挥发性成分、热敏性成分的药物，工艺操作改变了受热温度、受热时间，但药用物质变化不大。了受热温度、受热时间，但药用物质变化不大。了受热温度、受热时间，但药用物质变化不大。了受热温度、受热时间，但药用物质变化不大。生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l类变更：属于重大变更，其变更引起药用物质基础的类变更：属于重大变更，其变更引起药用物质基础的类变更：属于重大变更，其变更引起药用物质基础的类变更：属于重大变更，其变更引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。例：普通浓缩干燥方法变更为特殊的浓缩干燥方法，如例：普通浓缩干燥方法变更为特殊的浓缩干燥方法，如例：普通浓缩干燥方法变更为特殊的浓缩干燥方法，如例：普通浓缩干燥方法变更为特殊的浓缩干燥方法，如改为微波干燥。改为微波干燥。改为微波干燥。改为微波干燥。例例例例：纯纯纯纯化化化化工工工工艺艺艺艺中中中中澄澄澄澄清清清清剂剂剂剂种种种种类类类类的的的的改改改改变变变变，如如如如壳壳壳壳聚聚聚聚糖糖糖糖改改改改为为为为ZTC1+1ZTC1+1ZTC1+1ZTC1+1 澄清剂澄清剂澄清剂澄清剂例：醇沉工艺中乙醇浓度的改变例：醇沉工艺中乙醇浓度的改变例：醇沉工艺中乙醇浓度的改变例：醇沉工艺中乙醇浓度的改变生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l关联变更：一项变更伴随或引发其他变更关联变更：一项变更伴随或引发其他变更关联变更：一项变更伴随或引发其他变更关联变更：一项变更伴随或引发其他变更l l变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度可能有所变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度可能有所变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度可能有所变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度可能有所不同，总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。不同，总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。不同，总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。不同，总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定l l第十三条第十三条第十三条第十三条 改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；如生产工艺的改变对则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；如生产工艺的改变对则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；如生产工艺的改变对则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于100100100100对的临床试对的临床试对的临床试对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60606060对；如生产工对；如生产工对；如生产工对；如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及、期临床试验资期临床试验资期临床试验资期临床试验资料。料。料。料。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求 中药注册补充规定中药注册补充规定中药注册补充规定中药注册补充规定l l第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行的中药注册申请，应当进行的中药注册申请，应当进行的中药注册申请，应当进行期临床试验。期临床试验。期临床试验。期临床试验。(涉及涉及涉及涉及类、类、类、类、类变更类变更类变更类变更)生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l工艺变更所指毒性药材的范畴工艺变更所指毒性药材的范畴工艺变更所指毒性药材的范畴工艺变更所指毒性药材的范畴 大毒（剧毒）药材大毒（剧毒）药材大毒（剧毒）药材大毒（剧毒）药材 医疗用毒性药品管理办法医疗用毒性药品管理办法医疗用毒性药品管理办法医疗用毒性药品管理办法（1988198819881988年）公布的年）公布的年）公布的年）公布的28282828种毒性药材种毒性药材种毒性药材种毒性药材 各版各版各版各版中国药典中国药典中国药典中国药典、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。标注为大毒（或剧毒）的药材。标注为大毒（或剧毒）的药材。标注为大毒（或剧毒）的药材。现代研究发现有严重毒性的药材现代研究发现有严重毒性的药材现代研究发现有严重毒性的药材现代研究发现有严重毒性的药材有毒药材，且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。有毒药材，且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。有毒药材，且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。有毒药材，且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的药材，且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的药材，且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的药材，且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的药材，且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定l l第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。设一个高剂量组）。设一个高剂量组）。设一个高剂量组）。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l充分评估变更的程度与影响充分评估变更的程度与影响充分评估变更的程度与影响充分评估变更的程度与影响说明变更的项目、内容说明变更的项目、内容说明变更的项目、内容说明变更的项目、内容;说明变更的原因、变更的必要性和合理性；说明变更的原因、变更的必要性和合理性；说明变更的原因、变更的必要性和合理性；说明变更的原因、变更的必要性和合理性；分析变更可能对药品产生的影响分析变更可能对药品产生的影响分析变更可能对药品产生的影响分析变更可能对药品产生的影响 物质基础物质基础物质基础物质基础 安全性、有效性安全性、有效性安全性、有效性安全性、有效性 产品质量、稳定性产品质量、稳定性产品质量、稳定性产品质量、稳定性验证方案、试验研究验证方案、试验研究验证方案、试验研究验证方案、试验研究生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量标准研究工作。变更的影响，应开展质量标准研究工作。变更的影响，应开展质量标准研究工作。变更的影响，应开展质量标准研究工作。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l中西复方制剂工艺变更，除处方中化学药为维生素、中西复方制剂工艺变更，除处方中化学药为维生素、中西复方制剂工艺变更，除处方中化学药为维生素、中西复方制剂工艺变更，除处方中化学药为维生素、氨基酸、微量元素等特殊情况外，应当提供变更对化氨基酸、微量元素等特殊情况外，应当提供变更对化氨基酸、微量元素等特殊情况外，应当提供变更对化氨基酸、微量元素等特殊情况外，应当提供变更对化学药品生物利用度影响的研究资料。学药品生物利用度影响的研究资料。学药品生物利用度影响的研究资料。学药品生物利用度影响的研究资料。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。改变等的变更研究应采用生产规模样品。改变等的变更研究应采用生产规模样品。改变等的变更研究应采用生产规模样品。l l变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前 3 3 3 3 批生批生批生批生产规模样品和变更后产规模样品和变更后产规模样品和变更后产规模样品和变更后 3 3 3 3 批样品进行。批样品进行。批样品进行。批样品进行。l l变更后样品稳定性试验，一般采用变更后样品稳定性试验，一般采用变更后样品稳定性试验，一般采用变更后样品稳定性试验，一般采用 3 3 3 3 批样品进行批样品进行批样品进行批样品进行3 3 3 36 6 6 6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前 3 3 3 3 批生批生批生批生产规模样品稳定性数据进行比较。产规模样品稳定性数据进行比较。产规模样品稳定性数据进行比较。产规模样品稳定性数据进行比较。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l lI I I I 类变更类变更类变更类变更说明变更的具体情况说明变更的具体情况说明变更的具体情况说明变更的具体情况变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更工艺样品（变更工艺样品（变更工艺样品（变更工艺样品（3 3 3 3 批）与原生产工艺样品（批）与原生产工艺样品（批）与原生产工艺样品（批）与原生产工艺样品（10101010 批）质量控制批）质量控制批）质量控制批）质量控制的比较研究的比较研究的比较研究的比较研究涉及质量标准改变的，提供变更前后的质量标准及其相关研涉及质量标准改变的，提供变更前后的质量标准及其相关研涉及质量标准改变的，提供变更前后的质量标准及其相关研涉及质量标准改变的，提供变更前后的质量标准及其相关研究资料。究资料。究资料。究资料。变更后连续变更后连续变更后连续变更后连续 3 3 3 3 批样品的检验报告书批样品的检验报告书批样品的检验报告书批样品的检验报告书稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l类变更类变更类变更类变更说明变更的具体情况说明变更的具体情况说明变更的具体情况说明变更的具体情况变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。及文献资料，质量标准。及文献资料，质量标准。及文献资料，质量标准。变更后连续变更后连续变更后连续变更后连续 3 3 3 3 批样品的检验报告书批样品的检验报告书批样品的检验报告书批样品的检验报告书稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。临床试验或生物等效性研究比较资料临床试验或生物等效性研究比较资料临床试验或生物等效性研究比较资料临床试验或生物等效性研究比较资料 临床试验研究病例数不少于临床试验研究病例数不少于临床试验研究病例数不少于临床试验研究病例数不少于 100100100100 对对对对 多个病证的，每一个主要病证病例数不少于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于 60606060 对。对。对。对。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l类变更类变更类变更类变更工艺路线改变，如饮片合并提取与分开提取的改变。工艺路线改变，如饮片合并提取与分开提取的改变。工艺路线改变，如饮片合并提取与分开提取的改变。工艺路线改变，如饮片合并提取与分开提取的改变。提取溶媒种类的改变提取溶媒种类的改变提取溶媒种类的改变提取溶媒种类的改变工艺方法改变，如纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干工艺方法改变，如纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干工艺方法改变，如纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干工艺方法改变，如纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法。燥改为微波干燥等特殊干燥方法。燥改为微波干燥等特殊干燥方法。燥改为微波干燥等特殊干燥方法。工艺参数改变，如醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数工艺参数改变，如醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数工艺参数改变，如醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数工艺参数改变，如醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。的改变等。的改变等。的改变等。对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l类变更类变更类变更类变更一般需进行全面的研究和验证工作一般需进行全面的研究和验证工作一般需进行全面的研究和验证工作一般需进行全面的研究和验证工作根据需要进行相关的药理毒理试验研究根据需要进行相关的药理毒理试验研究根据需要进行相关的药理毒理试验研究根据需要进行相关的药理毒理试验研究、期临床试验或生物等效性研究。期临床试验或生物等效性研究。期临床试验或生物等效性研究。期临床试验或生物等效性研究。案例案例案例案例 l l复方丹参片复方丹参片复方丹参片复方丹参片 （2000200020002000年版药典）年版药典）年版药典）年版药典）制法：以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流制法：以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流制法：以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流制法：以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5 1.5 1.5 1.5 小小小小时，滤过，滤液回时，滤过，滤液回时，滤过，滤液回时，滤过，滤液回 收乙醇，浓缩至相对密度收乙醇，浓缩至相对密度收乙醇，浓缩至相对密度收乙醇，浓缩至相对密度1.301.301.301.30（5555555560606060）；）；）；）；第二次加第二次加第二次加第二次加50505050乙醇回流乙醇回流乙醇回流乙醇回流1.5 1.5 1.5 1.5 小时，滤过；小时，滤过；小时，滤过；小时，滤过；第三次第三次第三次第三次加水回流加水回流加水回流加水回流2 2 2 2 小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度浓缩至相对密度浓缩至相对密度浓缩至相对密度1.40 1.40 1.40 1.40（5555555560606060），与第一次的浓缩液合），与第一次的浓缩液合），与第一次的浓缩液合），与第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为并，混匀，制成相对密度为并，混匀，制成相对密度为并，混匀，制成相对密度为1.351.351.351.351.39(55)1.39(55)1.39(55)1.39(55)的清的清的清的清 膏。膏。膏。膏。案例案例案例案例l l复方丹参片复方丹参片复方丹参片复方丹参片 （2005200520052005年版、年版、年版、年版、2010201020102010年版药典）年版药典）年版药典）年版药典）制法制法制法制法 以上三味，丹参加乙醇加热回流以上三味，丹参加乙醇加热回流以上三味，丹参加乙醇加热回流以上三味，丹参加乙醇加热回流1.5 1.5 1.5 1.5 小时，提取液滤小时，提取液滤小时，提取液滤小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加药渣加药渣加药渣加50505050乙醇加乙醇加乙醇加乙醇加热回流热回流热回流热回流1.5 1.5 1.5 1.5 小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；备用；备用；备用；药渣加水煎煮药渣加水煎煮药渣加水煎煮药渣加水煎煮2 2 2 2 小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。案例案例案例案例l l通心络胶囊通心络胶囊通心络胶囊通心络胶囊 （2005200520052005 年版药典年版药典年版药典年版药典）制法：以上十二味，水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五制法：以上十二味，水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五制法：以上十二味，水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五制法：以上十二味，水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味洗净，低温烘干，备用；味洗净，低温烘干，备用；味洗净，低温烘干，备用；味洗净，低温烘干，备用；乳香与水蛭等五味共粉碎成乳香与水蛭等五味共粉碎成乳香与水蛭等五味共粉碎成乳香与水蛭等五味共粉碎成细粉细粉细粉细粉用法与用量：口服。一次用法与用量：口服。一次用法与用量：口服。一次用法与用量：口服。一次2-42-42-42-4粒，一日粒，一日粒，一日粒，一日3 3 3 3次。次。次。次。规格：规格：规格：规格：每粒装每粒装每粒装每粒装0.38g0.38g0.38g0.38gl l通心络胶囊通心络胶囊通心络胶囊通心络胶囊 （2010201020102010 年版药典年版药典年版药典年版药典）制法：药典省略制法：药典省略制法：药典省略制法：药典省略粒度检查：粒度检查：粒度检查：粒度检查：200200200200倍显微镜下，每片随机检视倍显微镜下，每片随机检视倍显微镜下，每片随机检视倍显微镜下，每片随机检视 5 5 5 5 个视野，共计个视野，共计个视野，共计个视野，共计25252525个视野，平均每个视野直径（短径）大于个视野，平均每个视野直径（短径）大于个视野，平均每个视野直径（短径）大于个视野，平均每个视野直径（短径）大于75757575m m m m 的粒子数的粒子数的粒子数的粒子数不得超过不得超过不得超过不得超过8 8 8 8个。个。个。个。用法与用量：口服。一次用法与用量：口服。一次用法与用量：口服。一次用法与用量：口服。一次2-42-42-42-4粒，一日粒，一日粒，一日粒，一日3 3 3 3次。次。次。次。规格：规格：规格：规格：每粒装每粒装每粒装每粒装0.26g0.26g0.26g0.26g 中药技术转让的申报资料要求中药技术转让的申报资料要求主主 要要 内内 容容l l相关法规文件相关法规文件相关法规文件相关法规文件l l药品技术药品技术药品技术药品技术转让的分类转让的分类转让的分类转让的分类l l中药技术转让中药技术转让中药技术转让中药技术转让申报资料要求申报资料要求申报资料要求申报资料要求 相关法规文件相关法规文件l l药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法 第一百七十六条第一百七十六条第一百七十六条第一百七十六条 药品技术转让和委托生产的办法另行制定药品技术转让和委托生产的办法另行制定药品技术转让和委托生产的办法另行制定药品技术转让和委托生产的办法另行制定l l药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法 附件附件附件附件4 4 4 4 药品补充申请注册事项药品补充申请注册事项药品补充申请注册事项药品补充申请注册事项 12.12.12.12.新药的技术转让新药的技术转让新药的技术转让新药的技术转让l l药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定（二二二二九年八月十九日）九年八月十九日）九年八月十九日）九年八月十九日）相关法规文件相关法规文件 药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定 l l促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化。结构调整和产品结构优化。结构调整和产品结构优化。结构调整和产品结构优化。l l药品技术转让，是指药品技术的所有者按照本规定的要药品技术转让，是指药品技术的所有者按照本规定的要药品技术转让，是指药品技术的所有者按照本规定的要药品技术转让，是指药品技术的所有者按照本规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。让方药品生产企业申请药品注册的过程。让方药品生产企业申请药品注册的过程。让方药品生产企业申请药品注册的过程。相关法规文件相关法规文件 药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定l l第十四条第十四条第十四条第十四条 药品技术转让的受让方应当为药品生产企业，其药品技术转让的受让方应当为药品生产企业，其药品技术转让的受让方应当为药品生产企业，其药品技术转让的受让方应当为药品生产企业，其受让的品种剂型应当与受让的品种剂型应当与受让的品种剂型应当与受让的品种剂型应当与药品生产许可证药品生产许可证药品生产许可证药品生产许可证中载明的生产范中载明的生产范中载明的生产范中载明的生产范围一致。围一致。围一致。围一致。l l第十五条第十五条第十五条第十五条 药品技术转让时，转让方应当将转让品种所有规药品技术转让时，转让方应当将转让品种所有规药品技术转让时，转让方应当将转让品种所有规药品技术转让时，转让方应当将转让品种所有规格一次性转让给同一个受让方。格一次性转让给同一个受让方。格一次性转让给同一个受让方。格一次性转让给同一个受让方。相关法规文件相关法规文件 药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定l l第十六条第十六条第十六条第十六条 麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品不得进行技术转让。料药和药品类易制毒化学品不得进行技术转让。料药和药品类易制毒化学品不得进行技术转让。料药和药品类易制毒化学品不得进行技术转让。第二类精神药品制剂申请技术转让的，受让方应当取得第二类精神药品制剂申请技术转让的，受让方应当取得第二类精神药品制剂申请技术转让的，受让方应当取得第二类精神药品制剂申请技术转让的，受让方应当取得相应品种的定点生产资格。相应品种的定点生产资格。相应品种的定点生产资格。相应品种的定点生产资格。放射性药品申请技术转让的，受让方应当取得相应品种放射性药品申请技术转让的，受让方应当取得相应品种放射性药品申请技术转让的，受让方应当取得相应品种放射性药品申请技术转让的，受让方应当取得相应品种的的的的放射性药品生产许可证放射性药品生产许可证放射性药品生产许可证放射性药品生产许可证。l l麻醉药品品种目录（麻醉药品品种目录（麻醉药品品种目录（麻醉药品品种目录（2007200720072007年版）年版）年版）年版）阿片、复方樟脑酊、吗啡、美沙酮等阿片、复方樟脑酊、吗啡、美沙酮等阿片、复方樟脑酊、吗啡、美沙酮等阿片、复方樟脑酊、吗啡、美沙酮等123123123123种种种种 l l精神药品品种目录（精神药品品种目录（精神药品品种目录（精神药品品种目录（2007200720072007年版）年版）年版）年版）第一类精神药品第一类精神药品第一类精神药品第一类精神药品 氯胺酮、马吲哚、司可巴比妥、哌醋甲酯等氯胺酮、马吲哚、司可巴比妥、哌醋甲酯等氯胺酮、马吲哚、司可巴比妥、哌醋甲酯等氯胺酮、马吲哚、司可巴比妥、哌醋甲酯等53535353种种种种第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品 戊巴比妥、异戊巴比妥、去甲伪麻黄碱、格鲁米特、苯巴比妥戊巴比妥、异戊巴比妥、去甲伪麻黄碱、格鲁米特、苯巴比妥戊巴比妥、异戊巴比妥、去甲伪麻黄碱、格鲁米特、苯巴比妥戊巴比妥、异戊巴比妥、去甲伪麻黄碱、格鲁米特、苯巴比妥等等等等79797979种种种种 第二类精神药品制剂第二类精神药品制剂第二类精神药品制剂第二类精神药品制剂l l放射性药品放射性药品放射性药品放射性药品 碘碘碘碘 131131131131IIII化钠胶囊、铬化钠胶囊、铬化钠胶囊、铬化钠胶囊、铬 51515151CrCrCrCr酸钠注射液酸钠注射液酸钠注射液酸钠注射液相关法规文件相关法规文件 药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定l l第十九条第十九条第十九条第十九条 受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门对药品技术转让的申报资料进行受理审查，组织对受让方部门对药品技术转让的申报资料进行受理审查，组织对受让方部门对药品技术转让的申报资料进行受理审查，组织对受让方部门对药品技术转让的申报资料进行受理审查，组织对受让方药品生产企业进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的药品生产企业进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的药品生产企业进行生产现场检查，药品