湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证(DOC31页)25262.doc

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.NET.用于最终终灭菌药药品（注注射剂）的的蒸汽灭灭菌工艺艺及验证证指南一、范围围由于蒸汽汽湿热热灭菌本本身具备备无残留留，不污污染环境境，不破破坏产品品表面，并容易易控制和和重现等等优点，被被广泛应应用于最最终灭菌菌药品（注注射剂）的除菌过程中。本指南为为有关人人员提供供最终灭灭菌药品品（注射射剂）的的蒸汽灭灭菌柜的的验证指指南，以以及蒸汽汽灭菌工工艺及验验证的一一些操作作方法的的指南。本指南依依据药药品生产产质量管管理规范范（19998年修订订）的相相关准则则，但本本指南叙叙述的通通用原则则和方法法不是法法定的。本本指南的的着重于于最终灭灭菌药品品（注射射剂）的的蒸汽-湿热灭灭菌工艺艺的验证证，但有有些通用用原则和和方法对对于冻干干机的湿湿热灭菌菌、某些些设备的的在线蒸蒸汽灭菌菌等可能能也具备备参考价价值。二、目的的蒸汽湿湿热灭菌菌验证的的目的，就就是通过过一系列列验证试试验提供供足够的的数据和和文件依依据，从从而找到到最有效效最合理理的灭菌菌参数，并并把已经经验证过过的饱和和蒸汽灭灭菌设备备和灭菌菌工艺参参数应用用到药品品生产的的除菌过过程中去去，以证证明用于于药品生生产过程程中的每每一台饱饱和蒸汽汽灭菌设设备都能能起到灭灭菌的效效果，并并且对不不同灭菌菌物品的的灭菌过过程和灭灭菌效果果具有可可靠性和和重现性性，即验验证结果果必须证证明生产产中所采采用的灭灭菌过程程对经过过灭菌的的物品能能够保证证残存微微生物污污染的概概率或可可能性低低于百万万分之一一。蒸汽-湿湿热灭菌菌周期的的设计和和开发与与蒸汽灭灭菌柜的的性能以以及被灭灭菌产品品的适用用性有关关。蒸汽汽-湿热灭灭菌介质质包含以以下几种种：饱和和蒸汽，空空气-蒸汽混混合气体体，过热热水等等等。其中中：饱和和蒸汽的的加热速速度最快快，但是是对于大大型的软软包装产产品，过过热水浸浸泡灭菌菌的方法法效率更更高，然然而在过过热水灭灭菌法中中，热量量的转移移很大程程度上依依赖于容容器中介介质的强强制运动动。饱和蒸汽汽是与液液体状态态的水保保持平衡衡时的水水蒸汽，因因此饱和和蒸汽只只能存在在于水汽汽的分界界线上，即即温度与与压力之之间的关关系是固固定的。灭灭菌效果果是通过过蒸汽，蒸蒸汽-空气混混合物，过过热水等等介质与与灭菌物物品的热热传递或或产生冷冷凝水的的水合作作用来实实现的。蒸汽-空空气混合合物与受受压的水水或蒸汽汽相比，单单位体积积所包含含的热容容量较低低，但是是，蒸汽汽-空气混混合物作作为灭菌菌戒指具具有能够够适当调调整蒸汽汽-空气比比例达到到不同结结果的优优点。选择一种种适合的的蒸汽灭灭菌方式式，能在在满足产产品本身身性能的的情况下下取得满满意的灭灭菌效果果，但是是任何一一种灭菌菌方法，都都必须在在实际应应用前予予以验证证。三、定义义空气蒸蒸汽混合合气体（airr-stteamm miixtuure）灭菌用的的空气和和饱和蒸蒸汽均匀匀混合气气体。空空气的作作用是用用于平衡衡密封容容器内产产生的超超过饱和和蒸汽的的压力。当蒸汽中中加入空空气从而而产生一一个高于于（一定定温度下下）蒸汽汽饱和压压的压力力，即被被称为蒸蒸汽-空气混混合物过过程（SAM）。为为了防止止分层和和装载物物中形成成冷点，减减少蒸汽汽损耗，该该过程（SAM）必须须使蒸汽汽和空气气不断循循环。它它的加热热媒介是是空气和和蒸汽的的混合物物，特别别适用于于液体灭灭菌。初始菌（bioburden）或者称为为生物负负载。 用于定定义原材材料、部部件、或或包装等等物品上上所带有有存活微微生物的的总数。D值以分钟为为单位的的一个生生物指标标，表示示为对数数形式。即即为使某某一个微微生物的的数量在在规定条条件下，减减少一个个数量级级或90所需需要的时时间。DD值越大大，说明明该微生生物的耐耐热性越越强，不不同的微微生物在在不同环环境条件件下具有有各不相相同的D值。在湿湿热灭菌菌条件下下，D值主要要与灭菌菌温度相相对应。暴露在持持续的热热致死条条件下的的微生物物死亡过过程，被被证明可可描述成成一种一一阶动力力学反应应。它引引导出以以下的结结论：死死亡基本本上是一一种单分分子的反反应。微微生物的的死亡速速率是微微生物耐耐热值和和致死率率的函数数。微生生物的存存活曲线线可以用用下面的的半对数数式表示示：NF：被被灭菌物物品暴露露F分钟后后残留微微生物的的数量；F（T,Z）：灭菌菌周期中中经计算算得到的的等效致致死率，以以一定温温度下的的时间（分分钟）表表示；DT：一一定温度度（T）下微微生物的的耐热值值，单位位为分钟钟；N0：灭灭菌周期期开始前前物品原原有的微微生物数数量。Z值使D值变变化一个个数量级级所需调调整温度度的度数数。F0值（F值，致致死因子子）灭菌效力力的评价价值。F0值是是指一灭灭菌过程程对微生生物的致致死量相相当于在在1211.1灭菌时时的灭菌菌时间。一一般称为为标准灭灭菌时间间。F值通过过相应的的Z值经计计算得到到的等量量致死率率，为在在一定温温度下将将某微生生物全部部杀死所所需的时时间。Fphyy值是描描述致死死率的值值，这个个值的计计算是以以灭菌工工艺中的的物理参参数为基基础的。Fphyy值是致致死速率率（L）在时时间上的的累积，致致死速率率以相关关温度和和Z值通过过以下等等式计算算得到：FBIOO值也是是描述致致死率的的值。这这个致死死率是通通过实际际杀灭的的微生物物或在生生物指示示剂挑战战试验中中测得。FBIOO值是D值与灭灭菌工艺艺中微生生物或生生物指示示剂实际际的对数数减少量量（LoggN0-LoogN）计算算得到：F0值为为Z值为10K，D值为1分钟时时，在1121.1下计算算出的F值。生物指示示剂（bioologgicaal iindiicattor）接种已知知数量微微生物用用于测试试灭菌工工艺的制制品。化学指示示剂化学指示示剂是以以非定量量形式反反映设备备灭菌过过程参数数的装置置。化学学指示剂剂提供即即时结果果作为参参数标识识（例如如颜色变变化），用用来表示示负载或或产品经经过了灭灭菌过程程。化学指示示剂不能能显示产产品是否否无菌，它它们只能能说明起起始温度度已经达达到，或或者该温温度能够够持续的的时间。在湿热灭灭菌的验验证中，化化学指示示剂不能能代替生生物指示示剂和温温度/压力等等的仪器器测量。无菌无微生物物存活的的状态。欧洲药典典用“无菌保保证水平平”（Steerillityy Asssurrancce LLeveel, SALL）的概概念来评评价灭菌菌周期的的效果，采采用湿热热灭菌法法的SAL不大于10-66。灭菌经确认使使产品无无存活微微生物的的处理过过程。灭菌周期期在灭菌器器内所进进行的各各运行阶阶段的程程序。过度杀灭灭程序对于一个个灭菌过过程，最最坏情况况生物负负载的假假设可以以用来确确定达到到SAL10-66所需要要的致死死率，一一般可以以接受的的FPHYY和FBIOO均大于12分钟。欧欧洲药典典20005版规定定的指标标是生物物负载不不小于5×1105，D1211值为1.5分钟，则则F0不小于15分钟。预真空过过程灭菌工艺艺中的一一个预处处理过程程，在该该过程中中空气被被真空泵泵或其他他设备从从灭菌舱舱室中抽抽走。这这个方法法尤其适适用于能能够贮存存空气的的物品，例例如胶管管、过滤滤器和灌灌装机的的附件等等。过热水过过程以过热水水作为加加热介质质的灭菌菌过程，过过热水被被空气持持续不断断地循环环加压，这这个过程程需要压压力使水水保持液液态。适适合于液液体产品品的灭菌菌。工艺验证证过程在特定的的操作环环境中根根据书面面和已被被证明的的技术规规范，按按照工艺艺过程的的要求持持续操作作或控制制，并对对获得的的结果进进行记录录和分析析整理。四、产品品与设备备产品以及及包装的的蒸汽灭灭菌适用用性产品的设设计必须须在经过过对该产产品所规规定的最最多次数数的灭菌菌后，仍仍符合其其技术规规格和安安全要求求。若灭灭菌前需需做某种种处理（例例如清洗洗），该该种处理理亦必须须确认是是否会影影响灭菌菌过程和和灭菌效效果，若若否则作作为再次次灭菌步步骤中的的一部分分予以确确认。被灭菌产产品中，产产品的设设计及选选用的材材料，必必须能适适应灭菌菌工艺灭灭菌柜室室内的环环境变化化。采用蒸汽汽-湿热灭灭菌的产产品，除除非产品品为水溶溶液，经经加热后后能自身身产生饱饱和蒸汽汽，应采采用适当当的包装装允许产产品内部部空气排排出并让让蒸汽渗渗入，以以使水蒸蒸汽与污污染微生生物直接接接触。采用蒸汽汽-湿热灭灭菌的产产品，若若为多孔孔或坚硬硬物质，则则至少必必须有一一层内包包装和一一层外包包装组成成。包装装必须允允许产品品内部空空气排出出并让蒸蒸汽透入入，或可可用热力力传导达达到灭菌菌条件的的产品。同同时，内内外两层层包装在在灭菌后后应仍然然符合规规定。对对器材或或部件进进行蒸汽汽-湿热灭灭菌时，物物品将承承受温度度、压力力甚至抽抽真空的的应力，经经过蒸汽汽-湿热灭灭菌后，还还应考虑虑对其包包装材料料作充分分干燥处处理，以以保持其其无菌屏屏障的性性能。以下为蒸蒸汽-湿热灭灭菌工艺艺的决策策树，这这个决策策树对被被灭菌产产品和灭灭菌工艺艺的关键键因素进进行了总总结，以以便指导导灭菌工工艺的设设计：溶液剂型型产品灭灭菌方法法选择的的决策树树产品是否可以在 121湿热灭菌 15 分钟除菌过滤和无菌工艺相结合是否无菌配药和灌封是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤采用湿热灭菌Fo8 分钟产品是否可以湿热灭菌Fo8分钟，达到 SAL106采用高压灭菌锅12115 分钟是否无菌配药和灌封除菌过滤和无菌工艺相结合非溶液剂剂型、半半固体或或干粉产产品灭菌菌方法选选择的决决策树产品是否可以在160 干热灭菌120 分钟产品是否可以在另一种时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到 SAL106否否否否是是是是是否无菌配药和灌封处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤产品是否可以使用经过验证的稍低辐射剂量灭菌（参见ISO11137）产品是否可以用其他非干热方法灭菌，如电离辐射，吸收最小剂量25KGy采用 160干热灭菌 120 分钟采用另一种替代时间和温度条件进行标准周期干热灭菌达到SAL106采用最小辐射吸收剂量 25KGy进行辐射灭菌采用经过验证的辐射剂量灭菌除菌过滤和无菌工艺相结合使用热不不稳定的的包装材材料不能能成为选选择无菌菌工艺的的唯一理理由。无无菌药品品的生产产企业，首首先应根根据特定定的处方方选择最最佳的灭灭菌方法法，然后后再选择择包装材材料。采用过度度杀灭法法时，应应考虑到到对产品品及包装装袋或包包装箱产产生热力力损害的的可能性性，热力力的超量量暴露还还会增强强化学降降解。蒸汽灭菌菌器以及及相关辅辅助设施施：公用用系统（蒸蒸汽、水水、空气气等）对蒸汽灭灭菌器的的安装、验验证和维维护一、 必须对选选用的蒸蒸汽灭菌菌器以下下内容进进行确认认：1 蒸汽汽灭菌器器的安装装和维护护，湿热热灭菌的的常规控控制和确确认，以以及已灭灭菌产品品的放行行，必须须经过培训训并具有有操作经经验；2 每个个蒸汽灭灭菌器至至少要有有一个铭铭牌，永永久固定定并标明明： 生产产商的名名称和地地址 序号号或其他他唯一性性编码 灭菌菌柜室设设计压力力和最高高工作温温度 夹套套额定压压力（若若必需） 合格格检定标标识等3 具备备足以保保证蒸汽汽灭菌器器操作安安全有效效的安装装指导和和操作指指南；包包括设备备耐温和和耐压的的极限，安安全注意意事项；修理手手册（包包括可更更换的部部件一览览表）；灭菌柜柜室的详详细结构构和元件图，管管道和控控制系统统的示意意图；自自控系统统的控制制元件和和源文件件等；4 若可可能，对对蒸汽的的纯度和和质量作作出规定定并实施施监测；5 蒸汽汽灭菌器器必须配配备一套套测量装装置，以以检验灭灭菌周期期内控制制仪表所所测数值值是否在在额定的的范围内。灭灭菌程序序的控制制探头与与灭菌温温度或压压力记录录仪的探探头必须须独立；6 通过过足够数数量的灭灭菌周期期测试，证证实该灭灭菌工艺艺具备可可重复性性；7 在每每次灭菌菌周期测测试前后后，均必必须对温温度测量量装置（验验证设备备）进行行校准；8 对最最大装载载，最小小装载两两者，或或者是混混合装载载均必须须进行足足够数量量的灭菌菌周期测测试，并并评估是是否符合合规定；9 对再再次确认认，改变变工艺，产产品或包包装变更更，装载载变更等等，必须须作出明明确规定定，其中中必须包含需重重复确认认的内容容以及必必要性。二、以下下是对蒸蒸汽灭菌菌器的相相关内容容的总结结，用以以指导蒸蒸汽灭菌菌器的选选型、安安装和验验证：1 对蒸蒸汽灭菌菌设备的的各项控控制内容容详细规规定：1.1 排水报警警；1.2 空气去除除以及控控制，或或报警；1.3 自动控制制器（腔腔室内温温度、压压力或时时间等）；1.4 设备腔室室的深度度、宽度度和高度度的确认认，以符符合被灭灭菌产品品的需要要；1.5 设备本身身有足够够的热容容量，以以便有利利于灭菌菌周期的的设计和和极限挑挑战周期期的确认认；有利利于研究究等效灭灭菌时间间、最小小灭菌时时间以及及双倍最最小灭菌菌时间；1.6 对蒸汽供供应管路路有相应应的规定，并并制订行行之有效效的检查查指南； 1.7 对门的压压力试验验有相应应的规定，并并制订行行之有效效的检查查指南；1.8 各类报警警失效的的风险分分析以及及管理；1.9 参考测点点位置的的确认；1.10 压力试验验（真空空度）、泄泄漏率；1.11 安装偏差差以及处处理；2 空气过滤滤器的过过滤效率率不小于于99.5%（0.3m）；3 真空度不不小于7Kppa；真空空度的显显示范围围在04000Kpaa；精度度不小于于1.66%；若数数字显示示，则不不能小于于1Kppa；4 安装环境境的照度度不低于于2155lx；5 温度测量量点的响响应时间间不大于于5s；6 温度显示示可以是是数字的的或其他他类似物物，范围围在50150，精度度不小于于1；温温度若数数字显示示，则不不能小于于0.1；7 排水口与与地漏间间应有空空气阻断断以防止止虹吸；8 灭菌时间间显示的的精度应应在±2.5%(5分钟以以下)和1（5分钟以以上含5分钟）等等。9 温度波动动应在±0.5±1.00之内（空空载热分分布测试试，环境境温度变变化变化化尽可能能小）；10 压力波动动应在±5KKpa之内（空空载热分分布测试试）；对蒸汽或或过热水水等灭菌菌介质的的规定有些蒸汽汽可以被被用于湿湿热灭菌菌，其中中包括工工业蒸汽汽和纯蒸蒸汽，但但不局限限于此。在在一定温温度下，不不同加热热介质（灭灭菌介质质）的热热能有很很大差别别。过热热水、饱饱和蒸汽汽和蒸汽汽-空气混混合物含含有不同同的热能能。只有有饱和蒸蒸汽作为为灭菌介介质时，蒸蒸汽的温温度和压压力之间间存在对对应关系系。工业蒸汽汽一般不不与被灭灭菌产品品直接接接触。它它用于各各种能量量转移的的目的。对对于蒸汽汽-湿热灭灭菌法，通通常认为为工业蒸蒸汽适合合于提供供灭菌器器外壳（灭灭菌舱室室中的蒸蒸汽与外外壳的蒸蒸汽不采采用同一一种蒸汽汽），也也适合于于采用过过热水灭灭菌方法法时提供供热交换换器非洁洁净部位位的热水水。纯蒸汽，也也叫做洁洁净蒸汽汽和高质质量蒸汽汽。纯蒸蒸汽的冷冷凝液符符合中国国药典注注射用水水的要求求。纯蒸蒸汽主要要通过为为特定目目的设计计的蒸汽汽发生器器产生。有关蒸汽汽质量的的测试一一般是指指纯蒸汽汽的质量量测试。包包含过热热值(Suuperrheaat)；蒸汽汽干燥值（Drryneess vallue）；不不冷凝气气体（nonn-coondeensaablee gaasess）；蒸蒸汽质量量测试（化化学项目目，含中中国药典典注射用用水项下下的绝大大部分内内容）等等内容。为为了提高高灭菌介介质的保保障度，也也可以在在添加电电导率项项目的控控制指标标，或对对重金属属指标的的控制更更加严格格等。不冷凝气气体（nonn-coondeensaablee gaasess）是被遗遗留在蒸蒸汽中的的非凝结结状态的的气体（比比如空气气、氮气气或二氧氧化碳等等），这这些气体体会将纯纯蒸汽变变为蒸汽汽和气体体的混合合物。蒸汽的干干燥值（Dryynesss vvaluue）是蒸汽汽中液相相水量的的测量值值。这个个液相水水由蒸汽汽携带，干干燥值小小于1的蒸汽汽所含的的能量会会小于纯纯净的饱饱和蒸汽汽。蒸汽汽的干燥燥值与它它具有的的潜伏热热有关，具具有饱和和压力下下相当于于潜伏热热50能量量的蒸汽汽，干燥燥值为0.5，表示示混合物物中水和和蒸汽的的比例为为50：50。干燥燥值通过过测量得得到。蒸汽质量量的指标标是：蒸蒸汽的干干燥值（Dryynesss vvaluue）不低低于0.995；不冷冷凝气体体（nonn-coondeensaablee gaasess）不大大于3.55%(VV/V)；蒸汽汽压力波波动不超超过10；且且其降低低比例不不大于2：1。蒸汽灭菌菌器中的的水和气气体蒸汽灭菌菌器中的的水和气气体均要要求无菌菌、包括括喷淋水水，防止止二次污污染。真空系统统的水质质也应控控制，且且不低于于15；硬度度值不大大于0.22nmool/LL。压缩空气气和空气气都应经经过空气气过滤器器送入腔腔室，空空气过滤滤器的过过滤效率率不小于于99.5%（0.3m）；油油分应低低于0.55mg/L。用于验证证的测试试仪器具备进行行热均匀匀性试验验的验证证装置并并符合规规定要求求：测量量仪器的的精度大大于被测测灭菌设设备的允允差范围围（一般般小于00.5）；五、灭菌菌工艺的的开发和和验证1， 两种灭菌菌方法蒸汽-湿湿热灭菌菌工艺开开发和应应用，可采用用两种方方法：过度杀杀灭法（thee ovverkkilll meethood）和生物物负载法法（thee biiobuurdeen mmethhod）。生物负负载法也也可称为为存活概概率法。1.1 过度杀灭灭法工业上蒸蒸汽灭菌菌周期的的设定和和应用，一一般使用用过度杀杀灭法（thee ovverkkilll meethood）。使使用过度度杀灭法法的目标标是确保保达到一一定程度度的无菌菌保证，而而不管装装载物的的实际负负载生物物的数量量多少和和抗热性性如何。假假定生物物负载的的数量和和耐热值值设为如如下水平平：N01106D12111分钟Z100为了达到到无菌保保证水平平SAL小于10-66，NF10-66，利用用上面这这些数值值，可以以计算出出为达到到致死率率所需的的FPHYY和FBIOO如下：F0DD1211×（LoggN0Logg NFF）12分钟很少发现现自然生生成的微微生物拥拥有超过过0.5分钟的D1211值。过过度杀灭灭法假设设的生物物负载数数量和抵抵抗力都都要高于于实际。大大多数微微生物的的耐热性性都要比比这低，因因此能够够提供很很高程度度的无菌菌保证。即便采用用蒸汽-湿热灭灭菌工艺艺为过度度杀灭法法（thee ovverkkilll meethood），仍仍然需要要对被灭灭菌产品品的初始始菌进行行周期监监测，并并定期采采用生物物指示剂剂测试。1.2 生物负载载法通常来说说不耐热热产品或或物品的的灭菌就就不能使使用过度度杀灭法法了。这这就需要要我们所所建立的的灭菌周周期必须须能恰当当地杀灭灭微生物物负载，但但是不能能导致不不可接受受的产品品分解。这这样的灭灭菌周期期的建立立就有赖赖于研究究产品上上的微生生物数量量和耐热热能力。一一旦微生生物负载载的数量量和耐热热能力得得以明确确，就可可以设计计出一个个能达到到SAL小于10-66的灭菌菌周期。按CGMMP规范生生产的产产品实际际生物负负载数量量应该是是很低的的，每个个包装约约在11000CFUU，对产产品给予予801000下1015分钟热热休克，可可以杀灭灭耐热值值低的微微生物。例例如：产品的生生物负载载测试中中，测得得：N01102D12111分钟Z100则达到无无菌保证证水平SAL小于10-66，NF10-66，利用用上面这这些数值值，可以以计算出出为达到到致死率率所需的的FPHYY和FBIOO如下：F0DD1211×（LoggN0Logg NFF）8分钟生物负载载法需有有实测产产品活菌菌计数和和耐热性性筛选程程序。必必须取得得足够的的有关生生物负载载数据，亦亦建立历历史资料料。对生生物负载载筛选次次数的要要求，取取决于历历史资料料的质量量和变化化情况，被被灭菌产产品的种种类、生生产工艺艺和灭菌菌工艺的的类型等等等。若若生产环环境发生生了变化化，应考考虑对生生物负载载进行补补充监测测。对生物负负载耐热热性的测测定，可可将含生生物负载载产品样样本在推推荐灭菌菌工艺下下作分级级递增暴暴露时间间处理，然然后进行行无菌检检查试验验，以测测定在不不同的暴暴露时间间内存活活的菌量量，或存存在的阳阳性样本本比例。作作为一种种替代方方法，生生物负载载微生物物的耐热热性可通通过分离离和繁殖殖，随后后接种在在产品上上或适当当载体上上进行测测定。不不过，要要注意繁繁殖会改改变生物物负载的的抗性。此此外，还还应对常常规生物物负载的的微生物物耐热性性进行测测定。就生物负负载而论论，具有有湿热高高度耐热热性的微微生物菌菌株有：生胞梭梭菌（Cloostrridiium spooroggenees），凝凝结芽孢孢杆菌（Beccilllus coaagullanss），枯枯草芽孢孢杆菌和和嗜热芽芽孢杆菌菌等。以生物负负载法为为依据的的灭菌工工艺，需需经常进进行微生生物筛选选，以测测定与产产品有关关的生物物负载数数量和种种类。在在常规生生产中，应应从每一一种生产产设备中中抽取具具有代表表性的产产品样本本，并设设计生物物负载监监测程序序，对产产品部件件及生产产中，包包括环境境和生产产过程中中，任何何可明显显地影响响生物负负载地变变化进行行评定。2， 用于注射射剂生产产的辅助助物料的的灭菌工工艺用于注射射剂生产产的部分分辅助物物料在生生产过程程中与药药品直接接接触，因因此同样样需要灭灭菌。它它们包括括：过滤滤器、胶胶塞、胶胶管、服服装、不不锈钢器器皿、填填充机械械部件、清清洁用品品等等。一一般通过过与饱和和蒸汽直直接接触触而实现现灭活，湿湿热蒸汽汽的能量量通过传传导或对对流作用用传递热热量。常常用方法法是建立立能够提提供相同同的最小小灭菌保保证水平平的标准准周期，再再加上一一定的安安全系数数，不管管装载物物的内容容是什么么。对于这类类物品，获获得可重重复和可可预测无无菌保证证的最大大障碍是是物品中中潜在的的空气，所所以适合合的灭菌菌过程是是先采用用预真空空过程，然然后饱和和蒸汽灭灭菌的方方法。预预真空过过程的效效果明显显优于重重力置换换过程。对于预真真空灭菌菌程序，灭灭菌过程程开始之之前对装装载物的的处理是是很重要要的。如如果每次次的真空空度为0.1个大气气压，那那么每个个脉冲将将使灭菌菌器内的的空气减减少90或者1个对数数单位。可可以增加加为三个个真空脉脉冲（蒸蒸汽注入入高于大大气压，以以避免空空气进入入灭菌腔腔室），使使装载物物处于正正常状态态。通过过这个方方法，空空气去除除的效率率会提高高，平衡衡时间会会缩短。典型的重重力置换换程序建建立在如如下的理理论基础础上：腔腔室中的的冷空气气重于进进入的蒸蒸汽并且且将沉降降到腔室室的底部部。蒸汽汽进入腔腔室的时时候，空空气和冷冷凝液一一起从腔腔室底部部的蒸汽汽疏水阀阀排出。去去除空气气过程的的成功取取决于对对蒸汽疏疏水阀的的准确操操作和合合适的蒸蒸汽分布布。蒸汽汽一般通通过导流流板或多多孔管注注入灭菌菌器腔室室，如果果蒸汽增增加得过过于迅速速或者没没有合理理分布，装装载物的的顶部附附近可能能会产生生气穴，如如果蒸汽汽增加得得过于缓缓慢，空空气可能能会被加加热而混混入蒸汽汽中，从从而使空空气去除除更加困困难。重重力置换换去除空空气的效效率低于于其他方方法，不不推荐用用于空气气去除困困难的物物品。对于多孔孔/坚硬物物品的灭灭菌，需需要确定定以下操操作参数数（但不不仅限于于此）：灭菌程序序/阶段控制参数数对参数的的说明灭菌程序序全部外壳温度度/压力外壳温度度不能超超过或者者明显低低于灭菌菌器腔室室的灭菌菌温度。要要控制温温度避免免过度加加热或过过度冷却却。监控探头头/记录探探头必须独立立，并带带有合适适尺寸的的记录纸纸以便记记录灭菌菌程序全全部的温温度/压力变变化值加热阶段段真空/脉脉冲的次次数、范范围和持持续时间间（若使使用）用于多孔孔/坚硬物物品灭菌菌时的空空气去除除正压力脉脉冲的次次数、范范围和持持续时间间（若使使用）用于在灭灭菌程序序开始之之前控制制装载物物腔室加热热对于饱和和蒸汽的的灭菌方方法，可可以根据据温度和和压力的的变化设设置报警警点灭菌阶段段灭菌时间间对每个灭灭菌程序序都是重重要的控控制参数数灭菌阶段段的温度度对每个灭灭菌程序序都是重重要的控控制参数数灭菌阶段段的腔室室温度波波动对每个灭灭菌程序序都是重重要的控控制参数数F0值的的累积对于灭菌菌器自带带的测量量探头，最最小F0值的记记录有利利于灭菌菌程序的的评价冷却阶段段干燥时间间可以选择择加热、真真空等手手段来干干燥装载载物真空解除除速率若需要，可可以用来来保护包包装或过过滤器的的完整性性若最后采采用喷淋淋水降温温，则必必须监控控喷淋水水的质量量。但是是多孔/坚硬物物质不适适合采用用喷淋水水降温，一一般采用用抽真空空或夹套套降温。比比如过滤滤器，胶胶塞，胶胶管，服服装，不不锈钢器器皿，填填充机械械配件，清清洁用品品等等。对于灭菌菌装载方方式，需需要注意意以下几几点：Ø 装载物的的类型和和结构要要加以确确认并记记录在案案；Ø 装载物不不能接触触到灭菌菌舱室内内壁；Ø 金属箱表表面与底底座之间间的接触触应减小小到最低低程度，通通常使用用有孔的的支架，必必要时也也可以用用可调节节的支架架；Ø 为了便于于空气去去除，冷冷凝水排排出和蒸蒸汽穿透透，要明明确地确确定装载载物地方方位并记记录在案案；Ø 质量大的的装载物物应放置置在灭菌菌器中较较低的架架子上，以以尽量减减少被冷冷凝水弄弄湿；Ø 控制灭菌菌器中物物品的数数量，如如果装载载物的大大小能够够改变，则则需要确确定最小小和最大大的装载载物，确确认中间间装载物物的合理理插入法法应包括括最低负负载中的的最难灭灭菌物品品；Ø 如果确认认研究表表明物品品的位置置不影响响灭菌效效果，那那么装载载的形式式可能是是可变的的；Ø 装载记录录可以作作为操作作人员的的参考。3， 用于注射射剂的灭灭菌工艺艺充满液体体的装载载物通常常是同类类型的，尺尺寸相同同，容量量相同，并并来自于于同一批批产品。注注射剂（液液体）的的灭菌工工艺也根根据产品品的技术术要求设设计灭菌菌周期。如如果产品品不是水水溶液（如如一些油油性产品品），需需要特别别考虑是是否适合合采用蒸蒸汽-湿热灭灭菌法。注射剂的的灭菌是是通过能能量由加加热介质质传递给给包装内内部水溶溶液的过过程来实实现的。对对于悬浮浮液和乳乳浊液的的灭菌，装装载物需需要保持持运动状状态（比比如翻转转，选装装或一定定角度的的摇摆）来来促进内内部的热热循环。可可以采用用过热水水过程或或空气蒸汽混混合灭菌菌程序来来实现。对于蒸汽汽空气气混合物物（SAM）程序序，主要要用风扇扇使蒸汽汽空气气混合物物循环。蒸蒸汽空空气混合合物程序序可以使使用多种种方法来来冷却灭灭菌后的的产品。最最常用的的方法是是通过向向灭菌器器外壳或或线圈上上加冷水水来使再再循环空空气冷却却，还有有一些使使用蒸汽汽空气气混合物物程序的的灭菌器器通过在在产品上上喷洒冷冷水使其其降温。用容器中中充满的的可循环环的过热热水来灭灭菌，对对一些产产品来说说是很有有效的方方法。再再循环过过热水的的方法有有很多种种，最常常用的是是通过泵泵来实现现水从灭灭菌器底底部（低低于装载载物的区区域）到到装载物物区域上上方的喷喷雾器喷喷口的不不断循环环。循环水的的加热和和冷却可可以直接接通过蒸蒸汽的喷喷射和冷冷水，也也可以间间接通过过热交换换器来实实现。使使用间接接加热和和冷却法法（通过过一个干干净的热热交换器器）时，几几乎任何何形式的的蒸汽或或水都可可以在热热交换器器非洁净净的部位位使用。间间接冷却却是首选选办法，因因为直接接接触密密封容器器的冷却却水可以以和产品品仪器被被灭菌。另外一种种循环过过热水方方法是将将产品完完全浸入入水中。对于几乎乎所有的的溶剂型型产品，产产品的顶顶部空间间存在气气体（空空气、氮氮气或其其他气体体）。液液体被加加热时，顶顶部空间间中的气气体膨胀胀，容器器中的压压力增大大。对于大多多数液体体装载物物，如预预充式过过滤器、一一些玻璃璃瓶、塑塑料袋和和半刚性性容器，需需要增大大灭菌器器腔室的的压力从从而维持持容器的的形状和和完整性性，容器器内部压压力和灭灭菌器腔腔室压力力之间的的差异减少到最最低程度度。为了了补偿内内部容器器压力所所需的空空气超压压，不同同的产品品类型（如如玻璃瓶瓶和塑料料袋）压压力明显显不同。空空气超压压过程中中常用无无油压缩缩空气，空空气质量量很重要要，比如如微生物物等。所有这些些循环过过热水方方法都使使用在灭灭菌过程程中可以以控制的的空气超超压。循循环水方方法与其其他的蒸蒸汽灭菌菌法相比比，最大大的优点点之一是是加热和和冷却的的速率容容易控制制，而且且如果参参数合适适，不会会被产品品和其他他设施的的参数变变化所影影响。对于溶剂剂型产品品的灭菌菌，需要要确定以以下操作作参数（但但不仅限限于此）：灭菌程序序/阶段控制参数数对参数的的说明灭菌程序序全部外壳温度度/压力在过热水水灭菌程程序中，外外壳温度度/压力的的控制不不是决定定性的因因素。如如果需要要控制，则则外壳的的温度不不应高于于灭菌器器腔室的的温度蒸汽空空气混合合物程序序（SAM）中风风扇的转转速风扇最好好包含故故障报警警装置搅拌/旋旋转速率率最好包含含低速限限度故障障报警装装置过热水再再循环流流动速率率泵应包含含低限启启动故障障报警装装置监控探头头/记录探探头必须独立立，并带带有合适适尺寸的的记录纸纸以便记记录灭菌菌程序全全部的温温度/压力变变化值加热阶段段腔室的水水位（过过热水法法）应包含最最小水位位的报警警装置加热时间间对于饱和和蒸汽的的灭菌方方法，可可以根据据温度和和压力的的变化设设置报警警点；对于SAAM，可以以监控蒸蒸汽空空气的比比例；对于过热热水法，可可以监控控加热时时间的波波动腔室加热热速率（/分）SAM和和过热水水法均为为关键参参数压力增加加速率SAM和和过热水水法均为为关键参参数灭菌阶段段灭菌时间间对每个灭灭菌程序序都是重重要的控控制参数数灭菌阶段段的温度度对每个灭灭菌程序序都是重重要的控控制参数数灭菌阶段段的腔室温度度波动对每个灭灭菌程序序都是重重要的控控制参数数灭菌阶段段的腔室压力力波动对于饱和和蒸汽灭灭菌法是是重要的的控制参参数；对于空气气超压的的循环也也是重要要的控制制参数灭菌阶段段间接加加热介质质的温度度若使用间间接加热热，则为为重要的的控制参参数F0值的的累积对于灭菌菌器自带带的测量量探头，最最小F0值的记记录有利利于灭菌菌程序的的评价冷却阶段段F0值的的累积（最最大值）对于不小小于3个灭菌菌器自带带的测量量探头，最最大F0值的记记录有利利于灭菌菌程序的的评价温度下降降速率（/分）对于SAAM和过热热水方法法是重要要的控制制参数压力下降降速率若需要，可可以保护护包装的的完整性性装载物的的冷却时时间可以通过过冷却时时间的控控制获得得理想的的产品温温度产品最终终灭菌最最重要的的是建立立灭菌工工艺，以以保证能能够为装装载物中中温度最最低的冷冷点产品品提供足足够的致致死率，同同时确认认装载物物中温度度最高的的产品能能够保持持其产品品性质，因因此，必必须做到到以下几几点：Ø 在验证和和常规灭灭菌过程程中，装装载物要要在同一一位置；Ø 装载物的的热输入入是统一一的；Ø 产品的生生物负载载符合灭灭菌能力力；Ø 足够的空空气超压压使得产产品的破破损和变变形减小小到最低低程度；Ø 允许装载载物的有有效冷却却，以保保证产品品的质量量； Ø 产品具有有热稳定定性Ø 灭菌器舱舱室内的的托盘和和支架应应根据产产品和加加热介质质（饱和和蒸汽、蒸蒸汽空空气混合合物或过过热水）的的类型来来设计；4， 灭菌验证证的方法法灭菌过程程的验证证和常规规控制的的相关内容容包括灭灭菌设备备的确认认、灭菌菌工艺的的验证、包包装适用用性、装装载试验验、空气气过滤器器的检查查、蒸汽汽的质量量及管理理、真空空检查和和再验证证周期等等等内容容。4.1 在蒸汽汽灭菌验验证进行行之前，需需要确认认以下内内容：蒸汽灭菌菌器制造造商的质质量保证证、蒸汽灭菌菌器的检检查、安安装和性性能确认认、安装于蒸蒸汽灭菌菌器的空空气过滤滤器的泄泄漏试验验、空气流速速或流型型试验（若若必需）、压力或真真空度测测试、蒸汽质量量测试（若若必需）、生物指示示剂（化化学指示示剂）的的挑战性性试验、不同装载载的验证证、升温时间间的控制制（若必必需）、保温时间间内的温温度波动动范围、对灭菌器器进行热热分布/热穿透透测试仪仪器的校校准，IQ/OOQ/PPQ的方方案具备证实实能够进进行IQ、OQ和PQ的所有有内容并并能对偏偏差进行行处理及及纠正的的能力。4.2 一般来来说：验验证（IQ/OQ/PQ）必须须包含：4.2.1被测测灭菌设设备和公公用系统统的测试必须须包含：1.1 灭菌设备备供应商商的评价价；1.2 灭菌设备备的容积积、真空空度、压压力以及及泄漏率率；1.3 用