药物基因组学AND个体化给药.pptx

药物基因组学药物基因组学药物基因组学药物基因组学 ANDANDANDANDANDAND个体化给药个体化给药个体化给药个体化给药武武 警警 浙浙 江江 总总 队队 杭杭 州州 医医 院院 药药 剂剂 科科医院业务授课系列医院业务授课系列药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。药物基因组学药物基因组学 ANDANDAND个体化给药个体化给药 众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。主主 要要 内内 容容研究背景研究背景药物基因组学的概念药物基因组学的概念基因多态性与药物作用相关性研究现状基因多态性与药物作用相关性研究现状药物基因组学研究在个体化给药中应用药物基因组学研究在个体化给药中应用应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。一是即有效又无毒副反应二是有效但有一定的不良反应三是无效也无害用药后不但没有效果，反而有比较严重的毒副反应医生和病人皆大欢喜，这是最好的结果药物进入人体药物进入人体药物进入人体药物进入人体 dede 四种结果四种结果四种结果四种结果病人在大多数情况下是可以接受的好在多数医生会在数天内发现药物无效会更换药物，因此这种情况无伤大雅最让人无法接受和容忍，病人的病情雪上加霜！一一一一部部部部分分分分疾疾疾疾病病病病得得得得到到到到了了了了治治治治愈愈愈愈或或或或控控控控制制制制，但但但但也也也也难难难难免免免免有有有有一一一一部部部部分分分分药药药药物物物物“文文文文不不不不对对对对题题题题”，最终医生是最终医生是最终医生是最终医生是“劳而无功劳而无功劳而无功劳而无功”，加剧了目前已经十分紧张的医患关系，加剧了目前已经十分紧张的医患关系，加剧了目前已经十分紧张的医患关系，加剧了目前已经十分紧张的医患关系。不同药物在人群中的有效率不同药物在人群中的有效率不同药物在人群中的有效率不同药物在人群中的有效率Hong-Guang Xie，Frueb FW.pharmacogenomics steps toward Personalized Medicine Personalized Medicine 2008;2:325327药药 物物物物有效率有效率有效率有效率选择选择性性性性环环氧化氧化氧化氧化酶酶-2-2抑制抑制抑制抑制剂剂 80%80%抗抑郁抗抑郁抗抑郁抗抑郁药药62%62%抗哮喘抗哮喘抗哮喘抗哮喘药药60%60%抗心律失常抗心律失常抗心律失常抗心律失常药药60%60%抗糖尿病抗糖尿病抗糖尿病抗糖尿病药药57%57%抗急性偏抗急性偏抗急性偏抗急性偏头头痛痛痛痛药药52%52%预预防偏防偏防偏防偏头头痛痛痛痛药药50%50%抗抗抗抗HCVHCV药药47%47%抗尿失禁抗尿失禁抗尿失禁抗尿失禁药药40%40%抗阿茨海默症抗阿茨海默症抗阿茨海默症抗阿茨海默症药药30%30%抗抗抗抗肿肿瘤瘤瘤瘤药药25%25%比如比如比如比如：有的人仅仅接触极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的人则无不良反应。药物的疗效和毒副作用往往应人而异药物的疗效和毒副作用往往应人而异药物的疗效和毒副作用往往应人而异药物的疗效和毒副作用往往应人而异不不同同病病人人对对同同一一药药物物表表现现出出不不同同的的药药物治疗效果和毒副作用物治疗效果和毒副作用长长期困期困期困期困扰扰我我我我们们的的的的问题问题更更多多的的现现象象是是同同一一剂剂量量，有有些些人人表表现现为无效，有的人甚至中毒为无效，有的人甚至中毒又比如又比如又比如又比如：如欲达有效治疗作用，不同人群服用华法林的剂量可相差 20 倍！多因素影响患者多因素影响患者多因素影响患者多因素影响患者对药对药物的反物的反物的反物的反应应老年人老年人儿童儿童新生儿新生儿 肝功能肝功能肾功能肾功能 心功能心功能饮食饮食 吸烟吸烟合并用药合并用药药物反应个体差异药物反应个体差异身高身高/体重体重性性 别别年年 龄龄脏器功能脏器功能并并 发发 症症病病 程程环境因素环境因素遗遗 传传出现这种现象原因的认识出现这种现象原因的认识出现这种现象原因的认识出现这种现象原因的认识不不同同病病人人对对同同一一药药物物表表现现出出不不同同的的药药物物治治疗疗效效果和毒副作用。果和毒副作用。此此外外，更更多多的的现现象象是是同同一一剂剂量量，有有些些人人表表现现为为无无效效，有有的的人人甚甚至至中毒。中毒。认识的过程认识的过程2.药代酶、药物转运蛋白、药物作用靶点等的表达水平不同多因素影响患者对药物的反应1.个体之间差异性3.基因组DNA双等位基因上单核苷酸的多态性而至基因多态性生物化学水平生物化学水平分子生物学水平分子生物学水平生物个体水平生物个体水平药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。药物基因组学药物基因组学 ANDANDAND个体化给药个体化给药 众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。主主 要要 内内 容容研究背景研究背景药物基因组学的概念药物基因组学的概念基因多态性与药物作用相关性研究现状基因多态性与药物作用相关性研究现状药物基因组学研究在个体化给药中应用药物基因组学研究在个体化给药中应用应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。PGx概念：概念：概念：概念：HGPPharmacologyPharmacologypharmacodynamicspharmacodynamics药物基因组学人类基因组计划药理学药效学药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。它是研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应产生影响的现象及其机制，从而指导新药开发和合理用药的一门新学科。药物基因组学诠释药物基因组学诠释药物基因组学诠释药物基因组学诠释FDAFDAFDAFDA“研研究究DNADNA和和RNARNA特特征征的的变变异异与与药药物物反反应应相相关关性性的的科科学学”oror“研研究究一一个个大大的的基基因因集集成成，乃乃至至整整个个基基因因组组的的变变异异与与药药物物作作用用不不定定之之间间的的相相关关性性”oror“药药物物(药药理理学学)与基因组相结合的科学与基因组相结合的科学”学术界学术界学术界学术界“基基因因功功能能学学与与分分子子药药理理学学有有机机结结合合的的科科学学”oror“以以药药物物效效应应及及安安全全性性为为目目标标，研研究究各各种种基基因因突突变变与与其其相相关性关性”更为更为更为更为具体具体具体具体“研研究究完完整整基基因因，包包括括基基因因特特性性、基基因因表表达达及及基基因因功功能在药物效应个体差异中的作用能在药物效应个体差异中的作用”相相对对简简单单地地运运用用已已知知的的基基因因理论改善病人的治疗理论改善病人的治疗药药物物基基因因组组学学不不是是以以发发现现人人体基因组基因为主要目的体基因组基因为主要目的以以药药物物效效应应及及安安全全性性为为目目标标，研研究究各各种种基基因因变变异异与与药药效效及及安安全全性的关系性的关系HGPHGPPGxPGx和一般意义上基因学区别和一般意义上基因学区别和一般意义上基因学区别和一般意义上基因学区别药药物基因物基因物基因物基因组组学学学学带带来的益来的益来的益来的益处处过去过去过去过去2001 2001 2001 2001 年起年起年起年起15 年$8.8$8.8 亿亿亿亿平均需时平均耗资新药开发新药开发药物治疗药物治疗可为患者的选药决策提供更多信息，使之更好地进行靶向治疗、降低不良反应以及对疾病的早期干预成为可能，从而获得药物经济学的最佳效益/成本比。2 年$3$3 亿亿亿亿有了具体而又明确的方向，不仅可大大加快开发新药的速度，而且还可节约大量资金。药物基因组学为21世纪实现真正意义的个体化给药从“One size(or dose)fits all 到 Is this drug(dose)for you”打下了坚实的科学基础。药物基因组学药物基因组学 ANDANDAND个体化给药个体化给药 众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。主主 要要 内内 容容研究背景研究背景药物基因组学的概念药物基因组学的概念基因多态性与药物作用相关性研究及现状基因多态性与药物作用相关性研究及现状药物基因组学研究在个体化给药中应用药物基因组学研究在个体化给药中应用应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。个体化药物治疗涉及多因素个体化药物治疗涉及多因素个体化药物治疗涉及多因素个体化药物治疗涉及多因素 单独分析某一变量的影响并不可靠，多因素分析结果更接近真实情况。60%遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素病理因素病理因素病理因素病理因素用药用药用药用药因素因素因素因素个体因素个体因素个体因素个体因素 病理机能 病程 人种、种族 家族遗传 用药方案合并用药体内过程年龄、性别、体重生理机能生活习惯40%药药物物物物疗疗效和毒性的个体差异效和毒性的个体差异效和毒性的个体差异效和毒性的个体差异基因组基因组基因组基因组药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学药物代谢酶药物代谢酶药物代谢酶药物代谢酶药药药药物物物物作作作作用用用用受受受受药药药药物物物物代代代代谢谢谢谢、转转转转运运运运、靶靶靶靶点点点点多多多多态态态态性性性性控控控控制制制制。基因变异基因变异基因变异基因变异 (单核苷酸多态性单核苷酸多态性单核苷酸多态性单核苷酸多态性)药物药物药物药物转运体转运体转运体转运体药物药物药物药物靶点靶点靶点靶点药药药药效效效效动力学动力学动力学动力学药物疗效和毒性的个体差异药物疗效和毒性的个体差异药物疗效和毒性的个体差异药物疗效和毒性的个体差异PGxPGx研究的研究的研究的研究的内容内容内容内容 研究内容研究内容研究内容研究内容基因多态性与药物毒性ExampleExample基因多态性与药效基因多态性与耐药、抗药性基因多态性和群体内容内容 1内容内容 2内容内容 3内容内容 4*基因多态性与药物作用相关性的研究CYP2C9CYP2C9催催化化代代谢谢大大多多数数的的抗抗凝凝药药物物,该该酶酶的的基基因因变变异异会会导导致致患患者者发发生生出出血血的的严严重重不不良良反反应应,甚至死亡。甚至死亡。DPYDDPYD功功能能缺缺陷陷一一方方面面可可以以提提高高活活性性5-5-FUFU代代谢谢产产物物的的浓浓度度，但但同同时时也也会会产产生生严严重的毒性不良反应。重的毒性不良反应。阿阿片片类类药药物物的的主主要要作作用用位位点点 阿阿片片受受体体，研研究究显显示示阿阿片片受受体体基基因因的的118118位位点点具具有有多多态态性性，其其变变异异的的发发生生率率约约为为1010。突突变变后后的的阿阿片片受受体体蛋蛋白白对对-内内啡啡肽肽的的结结合合能能力力比比天天然然受受体体的的亲亲和和力大力大3 3倍。倍。临临床床上上，为为什什么么许许多多药药物物长长期期使使用用会会导导致致疗疗效效下下降降甚甚至至无无效效？一一些些抗抗肿肿瘤瘤药物等。药物等。6 6磷磷酸酸脱脱氢氢酶酶缺缺陷陷的的多多态态性性主主要要影影响响了了非非洲洲、亚亚洲洲、地地中中海海人人种种的的男男性性对对许许多多药药物物的的敏敏感感以以及及日日本本人人对对酒酒精精的敏感性。的敏感性。第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步 依据公共数据库已报道的基因多态性及突变情况，结合观察对象的基因组或基因测定数据，筛选可能的变异基因。研究变异基因对药物吸收、代谢、疗效和不良反应的影响。研制能够用于判断药物疗效和不良反应的基因诊断技术或开发变异基因诊断试剂盒。在病人使用药物之前，进行相关基因检测，协助选择合适的药物，制定恰当的用药剂量和用药周期。PGxPGx研究步研究步研究步研究步骤骤大致如下大致如下大致如下大致如下个体化个体化个体化个体化药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗PGxPGx研究的研究的研究的研究的对对象象象象药物代谢酶药物代谢酶基因基因基因基因药物转运体药物转运体基因基因基因基因药物受体药物受体基因基因基因基因药物基因组学研究的对象药物基因组学研究的对象主要是主要是通过明确这三类基因的序列及表达变化，来判断药物有效性、排泄规律及毒副作用。研究研究研究研究现现状状状状及及及及问题问题地缘地缘研究研究应用应用人才人才水平水平 单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析多于单体型分析，缺少多基因（多位点）多因素定量化的分析与方案。缺乏能提供该类专业药学服务的临床药师。研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和深度有限，由于种族差异，国外研究结果对国内临床用药指导意义有限。研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用的定量化方案少。多数研究停留在实验室，缺少适于临床工作的个体化方案。另外，人们（患者、医生）的思想理念另外，人们（患者、医生）的思想理念的接受也有一个逐步提高的过程，医疗经费的接受也有一个逐步提高的过程，医疗经费投入、医保政策导向和基因检测费用等问题，投入、医保政策导向和基因检测费用等问题，对该项工作的开展均有一定的影响。对该项工作的开展均有一定的影响。研究研究研究研究现状现状现状现状药物基因组学药物基因组学 ANDANDAND个体化给药个体化给药 众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。主主 要要 内内 容容研究背景研究背景药物基因组学的概念药物基因组学的概念基因多态性与药物作用相关性研究现状基因多态性与药物作用相关性研究现状药物基因组学研究在个体化给药中应用药物基因组学研究在个体化给药中应用(1)患者的基因变异已经被证明可以影响药物疗效或不良反应；(2)基因检测必须准确；(3)基因检测结果应尊重个人意愿进行保密。应用药物基因组学指导应用药物基因组学指导应用药物基因组学指导应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：用药应符合以下原则：用药应符合以下原则：用药应符合以下原则：PGxPGx指指指指导导用用用用药药三三三三原原原原则则PGxPGx干干干干预预施行个体化治施行个体化治施行个体化治施行个体化治疗疗的的的的药药物物物物 药物种类药物种类药物种类药物种类1.临临 床床 常常用用、需需要要长长期期使使用用的药物的药物。2.治治疗疗窗窗较较窄窄、超超过过治治疗疗窗窗用用药药风风险险增大增大。3.药药物物反反应应个个体体差差异大异大。4.没没有有替替代代药药物物可可选选。*逐步向用药前逐步向用药前逐步向用药前逐步向用药前让患者接受基因检测让患者接受基因检测让患者接受基因检测让患者接受基因检测靠近靠近靠近靠近5.特特别别昂昂贵贵、资资源源紧紧缺缺的的药药物物。比比比比较较常用的常用的常用的常用的药药物与物与物与物与PGxPGx的关系的关系的关系的关系他汀类药物他汀类药物SLCO1B1基因的变异会导致其编码蛋白在肝内增加结合他汀类药物的能力，使药物在体内过量残留。硝酸甘油硝酸甘油乙醛脱氢酶2基因(ALDH2)如果有变异，则会降低酶的活性，无法产生有效“一氧化氮”，使得硝酸甘油难以发挥药效。华法林华法林CYP2C9基因变异的个体在接受华法林治疗时对剂量的需求低，达到稳态浓度的时间比较长，在治疗初期有更高的出血危险性。别嘌呤醇别嘌呤醇可能会有严重的皮肤反应。在使用别嘌呤醇的病人中，凡是产生皮肤不良反应者，100%会有HLA-B*5801基因变异。卡马西平卡马西平在亚洲人群中，每1000人就有1-6人会出现严重甚至致死的皮肤反应。其原因是患者具有人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502。伊立替康伊立替康UDP葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)可以催化SN-38代谢为无活性的SN-38G。UGT1A1基因突变会造成中性粒细胞降低及其它毒性反应。氨基糖苷类抗生氨基糖苷类抗生素大量研究证实，线粒体DNA 12S rRNA基因A1555G或C1494T这两种基因变异，是氨基糖苷类抗生素引发感音神经性耳聋的罪魁祸首。氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19基因的变异体对氯吡格雷的药动学及药效学均有不同程度的影响。有些变异可使药效下降，有些变异则可增加出血的危险。三个有意思的案例三个有意思的案例三个有意思的案例三个有意思的案例男男性性患患者者，6262岁岁，诊诊断断：慢慢性性淋淋巴巴系系白白血血病病，化化疗疗3 3个个月月后后，因因发发热热、疲疲劳劳、呼呼吸吸困困难难入入院院；同同时时因因几几年年前前发发生生创创伤伤后后癫癫痫痫而而长长期期服服用用丙丙戊戊酸酸1500mg/d1500mg/d；入入院院后后检查双侧肺部有感染，还发现酵母菌，检查双侧肺部有感染，还发现酵母菌，加加拿拿大大学学者者，报报告告1 1例例产产妇妇因因外外阴阴切切开开术术止止痛痛而而给给予予可可待待因因60mg/q12h60mg/q12h，产产后后1010天天喂喂养养不不佳佳改改用用母母乳乳泵泵喂喂养养，到到第第1212天天婴婴儿儿皮皮肤肤呈呈灰灰色色，第第1313天天死死亡亡；监监测测血血浓浓度吗啡为度吗啡为70ng/ml70ng/ml；而第；而第1010天时母亲的吗啡天时母亲的吗啡 瑞瑞士士籍籍某某男男性性患患者者，在在冬冬季季发发作作抑抑郁郁症症时时，即即使使服服用用正正常常剂剂量量的的三三环环类类抗抗抑抑郁郁药药也也发发生生较较严严重重的的不不良良反反应应，在在了了解解患患者者病病史史时时，医医师师得得知知其其母母亲亲对对多多种种三三环环类类抗抗抑抑郁药很敏感郁药很敏感(实际是一位实际是一位CYP2D6CYP2D6基因多态性基因多态性写在讲座结束前的话写在讲座结束前的话写在讲座结束前的话写在讲座结束前的话在世界范在世界范围内，内，药物基因物基因组学日益受到重学日益受到重视，它代表了它代表了药物治物治疗学新的学新的发展方向。展方向。尽管我国在尽管我国在药物基因物基因组学研究方面取得了一学研究方面取得了一些些进展，但展，但临床的床的应用却是用却是凤毛麟角。毛麟角。究其原因，主要有三个方面：究其原因，主要有三个方面：大众（包括大众（包括临床医生临床医生）对药物基因组学的认识不足对药物基因组学的认识不足患者不愿为基因检测买单患者不愿为基因检测买单目前的基因检测制度限制了研究成果在医院的使用目前的基因检测制度限制了研究成果在医院的使用推推推推动药动药物基因物基因物基因物基因组组学学学学为为患者服患者服患者服患者服务务 个人建议一个人建议一制定新的基因检测规范与制度，让已确定的基因检测早日走进医院 个人建议二个人建议二国家药监局应要求药物生产厂家注明所生产的药物与药物基因组学的关系 个人建议三个人建议三医院应设立“药物基因组学检测室”，让药物基因组学成为象常规生化一样的检测类别 个人建议四个人建议四加大对药物基因组学应用的宣传普及，在提高临床医生认识的同时，让普通百姓也了解基因检测指导用药的重要性个人个人凡凡是是有有益益于于人人类类健健康康的的行行为为，一一定定能能够够为为大大众众所所理理解解。相相信信在在不不久久的的将将来来，基基于于药药物物基基因因组组学学的的“个个体体化化治治疗疗”会会在在中中国国大大地地上上遍遍地地开开花花，使使华华夏夏子子孙孙的的健健康康水水平平迈迈向向更高的台阶！更高的台阶！运运用用遗遗传传信信息息进进行行个个性性化化用用药药，将将正正确确药药物物、正正确确剂剂量量在在恰当的时间恰当的时间给予给予合适的患者合适的患者！药物基因组学的根本目的：药物基因组学的根本目的：欢迎各位批评与指正欢迎各位批评与指正