细胞凋亡与心血管疾病.ppt

CompanyLOGO细胞凋亡与心血管疾病概概 述述 凋亡凋亡:是细胞死亡后的形态学变化的过程是细胞死亡后的形态学变化的过程,属形态学属形态学概念。细胞凋亡是受到高度调节的一种生理性死亡概念。细胞凋亡是受到高度调节的一种生理性死亡过程，是细胞在基因调控下采取的自杀行为。是多过程，是细胞在基因调控下采取的自杀行为。是多细胞体生物体生命活动的重要组成内容，这对保证细胞体生物体生命活动的重要组成内容，这对保证机体正常发育和内环境稳态具有重要意义。机体正常发育和内环境稳态具有重要意义。程序性细胞死亡：程序性细胞死亡：是细胞内特定基因程序化表达介导的细胞死亡。是细胞内特定基因程序化表达介导的细胞死亡。2概概 述述 心血管疾病严重威胁人类健康，近年来发心血管疾病严重威胁人类健康，近年来发现细胞凋亡参与多种心血管疾病的病理过程现细胞凋亡参与多种心血管疾病的病理过程（心律失常，动脉粥样硬化，心肌梗死，缺（心律失常，动脉粥样硬化，心肌梗死，缺血再灌注损伤，心肌炎，心肌病，慢性心力血再灌注损伤，心肌炎，心肌病，慢性心力衰竭等衰竭等)。3一一.细胞凋亡与心脏发育与衰老细胞凋亡与心脏发育与衰老 细胞凋亡是机体胚胎发育和器官形成过程中重细胞凋亡是机体胚胎发育和器官形成过程中重要的调节机制之一。要的调节机制之一。(一一)细胞凋亡机制对心脏发育过程的影响细胞凋亡机制对心脏发育过程的影响 1.1.对左右心室肌细胞数量的调节对左右心室肌细胞数量的调节:大鼠妊娠末期及出生第大鼠妊娠末期及出生第1 1，5 5，1111，2121天左，右天左，右室及室间隔心肌细胞的凋亡及室及室间隔心肌细胞的凋亡及bcl-2(bcl-2(凋亡抑制基因凋亡抑制基因)的表达。发现胚胎期心肌细胞无凋亡的表达。发现胚胎期心肌细胞无凋亡,出生后出现凋出生后出现凋亡亡;bcl-2;bcl-2在胚胎期间高表达在胚胎期间高表达,出生后出生后1 1，5 5天明显下降，天明显下降，至至1111天又逐渐增高，右室表达低亍左室。天又逐渐增高，右室表达低亍左室。4一一.细胞凋亡与心脏发育与衰老细胞凋亡与心脏发育与衰老(一一)细胞凋亡机制对心脏发育过程的影响细胞凋亡机制对心脏发育过程的影响 2.2.细胞凋亡参与出生后血管重构细胞凋亡参与出生后血管重构:细胞凋亡对房室间隔，瓣膜及血管结构有重要意细胞凋亡对房室间隔，瓣膜及血管结构有重要意义，凋亡过度或不足均可导致先天性心脏病。义，凋亡过度或不足均可导致先天性心脏病。5二二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)AS)(一一).AS).AS发病机制发病机制:脂质代谢异常脂质代谢异常,内皮细胞损伤及功能异常内皮细胞损伤及功能异常,血管血管平滑肌增生、迁移及表型改变是平滑肌增生、迁移及表型改变是ASAS产生的重要因素。产生的重要因素。(二二).).细胞凋亡与细胞凋亡与ASAS：ASAS发生时细胞凋亡异常活跃发生时细胞凋亡异常活跃,AS,AS病变中平滑肌细病变中平滑肌细胞与巨噬细胞发生凋亡胞与巨噬细胞发生凋亡,若血管平滑肌过度凋亡则胶若血管平滑肌过度凋亡则胶原合成分泌不足原合成分泌不足,可降低可降低ASAS斑块的稳定性而导致急性斑块的稳定性而导致急性心血管事件发生心血管事件发生(不稳定心胶痛、心肌硬死不稳定心胶痛、心肌硬死)。表明。表明细胞凋亡可能参与细胞凋亡可能参与ASAS斑块形成的过程。斑块形成的过程。6二二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)AS)（三）（三）ASAS病变时细胞凋亡与调控机制病变时细胞凋亡与调控机制:1.c-myc1.c-myc基因表达失控可能是平滑肌细胞增殖基因表达失控可能是平滑肌细胞增殖和凋亡的主要因素之一和凋亡的主要因素之一,AS,AS斑块中平滑肌细胞的斑块中平滑肌细胞的c-c-mycmyc基因表达增高而基因表达增高而bcl-2bcl-2基因表达下降。基因表达下降。2.2.调控因子调控因子(白细胞介素白细胞介素-1-1转化酶转化酶)表达增强表达增强可能诱导凋亡。可能诱导凋亡。3.3.内皮生长因子和血小板衍生生长因子缺乏可内皮生长因子和血小板衍生生长因子缺乏可导甚致平滑肌细胞凋亡（这类因子对平滑肌细胞存导甚致平滑肌细胞凋亡（这类因子对平滑肌细胞存活甚为重要）。这类因子缺乏只是活甚为重要）。这类因子缺乏只是ASAS斑块中平滑肌斑块中平滑肌细胞凋亡部分原因。细胞凋亡部分原因。7二二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)AS)（三）（三）ASAS病变时细胞凋亡与调控机制病变时细胞凋亡与调控机制:4.4.平滑肌细胞凋亡与野生型或突变性平滑肌细胞凋亡与野生型或突变性P53P53基因基因有关。平滑肌细胞在过度表达有关。平滑肌细胞在过度表达c-mycc-myc的环境中发生的环境中发生P53P53依赖性凋亡。依赖性凋亡。8二二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)AS)（三）（三）ASAS病变时细胞凋亡与调控机制病变时细胞凋亡与调控机制:5.5.死亡受体依赖途径死亡受体依赖途径-FasFas:AS:AS病变中细胞尤病变中细胞尤其是平滑肌细胞其是平滑肌细胞,广泛表达广泛表达FasFas抗原抗原,20%Fas,20%Fas阳性细胞阳性细胞有凋亡形态学表现。有凋亡形态学表现。干扰素干扰素(IFN-(IFN-)、白介素、白介素-1-1（IL-1IL-1）和肿瘤）和肿瘤坏死因子坏死因子(TNF-(TNF-)均可单独诱导凋亡。均可单独诱导凋亡。用这些因用这些因子处理平滑肌，则子处理平滑肌，则FasFas阳性细胞增至阳性细胞增至90%90%，单个细胞，单个细胞FasFas密度增高。密度增高。原理：这类因子诱导凋亡既可以一氧化氮原理：这类因子诱导凋亡既可以一氧化氮(NO)(NO)一类方式一类方式,亦可以不同方式。它们参与亦可以不同方式。它们参与ASAS凋亡的现象凋亡的现象是局部炎性细胞与是局部炎性细胞与ASAS发生有关发生有关,如浸润的活化如浸润的活化T T细胞细胞可分泌可分泌IFN-IFN-,巨噬的胞分必巨噬的胞分必IL-1IL-1和和TNF-TNF-。9二二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)AS)（三）（三）ASAS病变时细胞凋亡与调控机制病变时细胞凋亡与调控机制:6.6.血管细胞凋亡的氧化机制血管细胞凋亡的氧化机制:血管内皮细胞培养时能被氧化型低密度脂蛋血管内皮细胞培养时能被氧化型低密度脂蛋白诱导而发生凋亡白诱导而发生凋亡,NO,NO或钙通道阻滞剂使细胞对低或钙通道阻滞剂使细胞对低密度脂蛋白的敏感性降低。氧化型低密度脂蛋白在密度脂蛋白的敏感性降低。氧化型低密度脂蛋白在体外可诱导巨噬细胞发生凋亡，可能是体外可诱导巨噬细胞发生凋亡，可能是ASAS病变中早病变中早期泡沫细胞死亡引起的。期泡沫细胞死亡引起的。超氧化物所致损伤可能使平滑肌细胞产生凋超氧化物所致损伤可能使平滑肌细胞产生凋亡。亡。10二二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)AS)(四四)细胞凋亡在细胞凋亡在ASAS中的作用中的作用:在在没有侵占血管腔的前提下没有侵占血管腔的前提下,AS,AS的病变能稳定的病变能稳定地加重地加重(由于血管产生重构由于血管产生重构)。血管重构。血管重构-指血管壁指血管壁的结构组织和细胞构成发生重分布的过程。取决于的结构组织和细胞构成发生重分布的过程。取决于血管壁各处细胞增殖与细胞死亡之间相互作用协调。血管壁各处细胞增殖与细胞死亡之间相互作用协调。血管口径的变化与细胞凋亡有关血管口径的变化与细胞凋亡有关血管口径大血管口径大,细胞细胞凋亡的发生率高凋亡的发生率高,血管口径小血管口径小,细胞凋亡的发生率低，细胞凋亡的发生率低，而受细胞增殖的影响较小。而受细胞增殖的影响较小。11三三.细胞凋亡与高血压病细胞凋亡与高血压病(一一).).概述概述 在高血压病发展过程中在高血压病发展过程中,心脏、肾脏及动脉是心脏、肾脏及动脉是主要受损器官，这些靶器官的损伤程度决定高血压主要受损器官，这些靶器官的损伤程度决定高血压病的预后。高血压病引起动脉病变主要表现为：病的预后。高血压病引起动脉病变主要表现为：脑组织病变为脑出血、脑梗死。脑组织病变为脑出血、脑梗死。肾脏病变为肾脏出血、肾小球硬化，最后导肾脏病变为肾脏出血、肾小球硬化，最后导致肾脏萎缩、肾功能衰竭。致肾脏萎缩、肾功能衰竭。心脏病变为左心室肥厚，随后心肌出现退行心脏病变为左心室肥厚，随后心肌出现退行性病变，心肌细胞萎缩、间质纤化、心功能衰竭。性病变，心肌细胞萎缩、间质纤化、心功能衰竭。大动脉病变为平滑肌细胞增殖和动脉粥样硬大动脉病变为平滑肌细胞增殖和动脉粥样硬化。化。12三三.细胞凋亡与高血压病细胞凋亡与高血压病(二二).).细胞凋亡在高血压病中的作用细胞凋亡在高血压病中的作用 1.1.高血压病时微血管稀少高血压病时微血管稀少,小血管平滑肌细胞小血管平滑肌细胞发生重构发生重构,血管细胞凋亡血管细胞凋亡,表明细胞凋亡在调节血管表明细胞凋亡在调节血管壁结构和功能中也有重要作用。壁结构和功能中也有重要作用。2.2.高血压病心、脑和肾等靶器官凋亡可能是由高血压病心、脑和肾等靶器官凋亡可能是由于结构重构于结构重构(包括微血管稀少包括微血管稀少)引起缺血所致。引起缺血所致。3.3.正常组织中正常组织中,细胞生长和凋亡之间保持平衡细胞生长和凋亡之间保持平衡,在高血压病发生时该平衡失调在高血压病发生时该平衡失调,造成高血压病血管增造成高血压病血管增厚。厚。13三三.细胞凋亡与高血压病细胞凋亡与高血压病(三三).).生理情况下机体通过增殖和凋亡维持细胞数量生理情况下机体通过增殖和凋亡维持细胞数量的稳定。的稳定。生长过度表现为增生，凋亡过度表现为萎缩，生长过度表现为增生，凋亡过度表现为萎缩，成年细胞的增殖和凋亡率都较低。如果有异常活跃成年细胞的增殖和凋亡率都较低。如果有异常活跃的增殖，通常都伴有凋亡加速，二者维持相对的平的增殖，通常都伴有凋亡加速，二者维持相对的平衡。衡。14四四.细胞凋亡与心律失常细胞凋亡与心律失常(一一).).概述概述 根据电生理机制心律失常分为：根据电生理机制心律失常分为：冲动发生异常冲动发生异常-正常起搏点自律性异常及出正常起搏点自律性异常及出现异位起搏点。现异位起搏点。冲动传导异常冲动传导异常-传导减慢与阻滞、单向阻滞传导减慢与阻滞、单向阻滞与折返。与折返。两者联合存在。两者联合存在。15四四.细胞凋亡与心律失常细胞凋亡与心律失常 (二二).).细胞凋亡在心律失常中的作用细胞凋亡在心律失常中的作用 1.1.窦房结、房室结以及传导组织在胎胚发育及窦房结、房室结以及传导组织在胎胚发育及出生后早期的发育过程中均有细胞凋亡发生出生后早期的发育过程中均有细胞凋亡发生,这些细这些细胞凋亡过度、不足或延迟均可导致心律失常。胞凋亡过度、不足或延迟均可导致心律失常。2.2.房室结周边联络环的不完全凋亡与折返旁路房室结周边联络环的不完全凋亡与折返旁路的形成有关。的形成有关。3.3.希氏束与浦肯野细胞的过度凋亡导致室传导希氏束与浦肯野细胞的过度凋亡导致室传导阻滞。阻滞。4.4.心律失常的传导异常是由细胞凋亡所致心律失常的传导异常是由细胞凋亡所致.在在衰老过程中心脏传导阻滞也与细胞凋亡有关。衰老过程中心脏传导阻滞也与细胞凋亡有关。16五五.细胞凋亡与心肌病和心肌炎细胞凋亡与心肌病和心肌炎(一一).).细胞凋亡在心肌病中的作用细胞凋亡在心肌病中的作用 心肌细胞凋亡可能参与心肌病心肌细胞凋亡可能参与心肌病,表现为心肌细胞表现为心肌细胞减少减少,结缔组织增生。心肌细胞与有丝分裂增多结缔组织增生。心肌细胞与有丝分裂增多,增增生细胞核抗原和生细胞核抗原和FasFas抗原表达增加抗原表达增加.(二二).).细胞凋亡在心肌炎中的作用细胞凋亡在心肌炎中的作用 病毒性心肌炎时心肌细胞既有坏死病毒性心肌炎时心肌细胞既有坏死,亦可发生凋亦可发生凋亡。病毒感染可激发细胞因子和亡。病毒感染可激发细胞因子和FasFas表达表达,诱导型一诱导型一氧化氮合酶合成增加氧化氮合酶合成增加,而导致凋亡而导致凋亡.17五五.细胞凋亡与心肌病和心肌炎细胞凋亡与心肌病和心肌炎(三三).).调节心肌细胞凋亡重要因素调节心肌细胞凋亡重要因素 细胞内细胞内CaCa2+2+浓度浓度:1.Ca 1.Ca2+2+与心脏兴奋与心脏兴奋-收缩偶联及心肌收缩有关收缩偶联及心肌收缩有关,细胞内细胞内CaCa2+2+浓度异常改变浓度异常改变,可能导致肥大心肌细胞收可能导致肥大心肌细胞收缩力异常。缩力异常。2.2.许多调节细胞内许多调节细胞内CaCa2+2+浓度因素都与凋亡有关。浓度因素都与凋亡有关。增加细胞内增加细胞内CaCa2+2+调节蛋白调节蛋白(cAMPcAMP)，CaCa2+2+和钙离子载体和钙离子载体2318723187水平可触发凋亡。而用钙通道阻滞剂维拉帕米水平可触发凋亡。而用钙通道阻滞剂维拉帕米和尼群地平和尼群地平,不仅能抑制不仅能抑制c-fosc-fos和和TRPM-2TRPM-2转录转录,也抑制也抑制凋亡凋亡.3.3.在组织发育中细胞内在组织发育中细胞内CaCa2+2+能防止因去除生长因能防止因去除生长因子而诱发凋亡子而诱发凋亡.18六六.细胞凋亡与慢性心力衰竭细胞凋亡与慢性心力衰竭(一一).).细胞凋亡在慢性心力衰竭中的作用心力衰竭是多细胞凋亡在慢性心力衰竭中的作用心力衰竭是多种心血管疾病的共同转归。种心血管疾病的共同转归。细胞凋亡参与压力起负荷导致的心室重构过程。细胞凋亡参与压力起负荷导致的心室重构过程。在慢性心衰的病理过程中存在心肌细胞凋亡，其对在慢性心衰的病理过程中存在心肌细胞凋亡，其对心衰发展可能有重要意义。心衰发展可能有重要意义。19六六.细胞凋亡与慢性心力衰竭细胞凋亡与慢性心力衰竭(二二).).心衰中心肌细胞凋亡的发生机制心衰中心肌细胞凋亡的发生机制 心血管病发展过程中心血管病发展过程中,长期压力刺激和化学刺激长期压力刺激和化学刺激导致心肌肥厚导致心肌肥厚,即心肌细胞体积增大即心肌细胞体积增大,这在心衰早期这在心衰早期是一种代偿机制。当超过一定限度时转为失代偿。是一种代偿机制。当超过一定限度时转为失代偿。1.1.心肌肥厚的产生与一些原癌基因的表达有关心肌肥厚的产生与一些原癌基因的表达有关,机械刺激可促进机械刺激可促进c-mycc-myc、c-fosc-fos等基因的表达和蛋白等基因的表达和蛋白质的合成质的合成,这些基因表达产物具有多种促进心肌生长这些基因表达产物具有多种促进心肌生长因子受体作用并参与细胞内信息传递。因子受体作用并参与细胞内信息传递。20六六.细胞凋亡与慢性心力衰竭细胞凋亡与慢性心力衰竭(二二).).心衰中心肌细胞凋亡的发生机制心衰中心肌细胞凋亡的发生机制 2.2.成熟的心肌细胞几乎无分裂能力成熟的心肌细胞几乎无分裂能力,心肌肥厚是心肌肥厚是心肌非自然的生长反应心肌非自然的生长反应,其可缩短心肌细胞的寿命其可缩短心肌细胞的寿命,在心肌肥厚的过程中表达的基因在心肌肥厚的过程中表达的基因c-mycc-myc、c-fosc-fos及血及血管紧张素管紧张素等生长因子使胚胎期和新生的心肌细胞等生长因子使胚胎期和新生的心肌细胞出现增殖出现增殖,而对成年、老年和慢性超负荷的心肌可能而对成年、老年和慢性超负荷的心肌可能引起细胞凋亡。引起细胞凋亡。21六六.细胞凋亡与慢性心力衰竭细胞凋亡与慢性心力衰竭(二二).).心衰中心肌细胞凋亡的发生机制心衰中心肌细胞凋亡的发生机制 3.3.在心衰时肿瘤坏死因子在心衰时肿瘤坏死因子(TNF)(TNF)表达增高表达增高,在慢在慢性心衰患者血浆中测得性心衰患者血浆中测得sFassFas(可溶性可溶性FasFas)、TNFTNF、IL-IL-6 6随心衰严重程度而增高。随心衰严重程度而增高。22七七.细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血-再灌注损伤再灌注损伤(一一).).细胞凋亡在急性梗死中的作用细胞凋亡在急性梗死中的作用 1.1.以往认为心肌梗死以往认为心肌梗死(AMI)(AMI)时主要表现为心肌时主要表现为心肌由于缺血缺氧由于缺血缺氧,能量代谢衰竭而引起急性细胞死亡能量代谢衰竭而引起急性细胞死亡(坏死坏死)，现在认为，现在认为AMIAMI时心肌细胞既有坏死也有凋亡。时心肌细胞既有坏死也有凋亡。2.2.轻度缺血可引起凋亡轻度缺血可引起凋亡,随着缺血的加重随着缺血的加重 ,特别特别是炎性反应参与时以凋亡为主过渡到以坏死为主是炎性反应参与时以凋亡为主过渡到以坏死为主,坏坏死细胞内容物释放触发炎性反应又使坏死区域进一死细胞内容物释放触发炎性反应又使坏死区域进一步扩大。步扩大。23七七.细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血-再灌注损伤再灌注损伤(二二).).细胞凋亡在再灌注损伤中的作用细胞凋亡在再灌注损伤中的作用 1.1.心肌细胞凋亡是缺血再灌注损伤特征之一，心肌细胞凋亡是缺血再灌注损伤特征之一，可能与自由基诱发有关。与缺血可能与自由基诱发有关。与缺血-再灌注持续时间的再灌注持续时间的长短有关，与再灌注心肌迟发性死亡相关。长短有关，与再灌注心肌迟发性死亡相关。24七七.细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血-再灌注损伤再灌注损伤(三三).).心肌缺血、缺血心肌缺血、缺血-再灌注及心肌梗死的心肌细胞再灌注及心肌梗死的心肌细胞的凋亡的分子调节机制的凋亡的分子调节机制 P35 P35基因为心肌细胞凋亡激活因子基因为心肌细胞凋亡激活因子,并指导凋亡促并指导凋亡促进基因进基因baxbax的转录的转录,更重要的是更重要的是,由由P53P53激活的心肌细激活的心肌细胞凋亡可以被抗凋亡基因胞凋亡可以被抗凋亡基因bec-2bec-2所阻断所阻断,bec-2bec-2甚至甚至削弱了削弱了P53P53介导的介导的baxbax启动基因的转录启动基因的转录,支持了支持了bcl-2bcl-2是一个强有力的抗凋亡分子。是一个强有力的抗凋亡分子。25七七.细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血-再灌注损伤再灌注损伤(四四).).缺血缺血-再灌注损伤机制再灌注损伤机制 1.1.再灌注导致细胞内钙离子超载再灌注导致细胞内钙离子超载 2.2.氧自由基大量产生氧自由基大量产生 3.3.微血管损伤和白细胞作用微血管损伤和白细胞作用 4.4.缺血缺血-再灌注损伤存在凋亡机制再灌注损伤存在凋亡机制,且与钙超载、且与钙超载、氧自由基生成有关。至于其因果关系不清氧自由基生成有关。至于其因果关系不清26八八.细胞凋亡与心血管药物细胞凋亡与心血管药物(一一).).血管紧张素血管紧张素(AngAng)受体阻断剂和血管紧张素受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂转化酶抑制剂(ACEI)ACEI)类药物类药物 1.Ang1.Ang的作用的作用:对血液动力学的影响和细胞增对血液动力学的影响和细胞增生效应。生效应。2.2.AngAng有两种亚型受体：有两种亚型受体：AT AT1 1-R(-R(成年组织中存在成年组织中存在).).ATAT2 2-R(-R(胚胎组织中存在胚胎组织中存在).).3.3.心脏中存在内源性肾素心脏中存在内源性肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统.在在病理状态下如病理状态下如AMIAMI、心衰心肌组织中心衰心肌组织中AngAng及其受表及其受表达增加。达增加。27八八.细胞凋亡与心血管药物细胞凋亡与心血管药物(一一).).血管紧张素血管紧张素(AngAng)受体阻断剂和血管紧张素受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂转化酶抑制剂(ACEI)ACEI)类药物类药物 4.4.AngAng对细胞凋亡有调节作用对细胞凋亡有调节作用,可抑制可抑制NONO诱导诱导的血管平滑肌细凋亡的血管平滑肌细凋亡,其作用可被其作用可被ATAT1 1-R-R阻断剂洛沙阻断剂洛沙坦阻断。坦阻断。5.5.AngAng可抑制撤除血清诱导的血管平滑肌细可抑制撤除血清诱导的血管平滑肌细胞凋亡胞凋亡,成年动物心肌细胞过度表达成年动物心肌细胞过度表达P53P53后心肌细胞后心肌细胞凋亡增加凋亡增加,同时血管紧张素原、同时血管紧张素原、ATAT1 1-R-R表达增加，给表达增加，给于于AngAng受体阻断剂洛沙坦或受体阻断剂洛沙坦或AngAng抗血清后心肌细抗血清后心肌细胞凋亡水平明显下降。胞凋亡水平明显下降。ATAT1 1-R-R和和ATAT2 2-R-R具有相反作用。具有相反作用。28八八.细胞凋亡与心血管药物细胞凋亡与心血管药物(一一).).血管紧张素血管紧张素(AngAng)受体阻断剂和血管紧张素受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂转化酶抑制剂(ACEI)ACEI)类药物类药物 5.5.ACEIACEI在高血压病、心力衰竭、心肌梗死治疗在高血压病、心力衰竭、心肌梗死治疗中发挥重要作用中发挥重要作用.ACEIACEI药物依那普利可治血管再狭药物依那普利可治血管再狭窄窄,还可以通过抑制细胞复制、诱导凋亡而抑制高血还可以通过抑制细胞复制、诱导凋亡而抑制高血压病引起的心肌肥厚，调节血管重构。压病引起的心肌肥厚，调节血管重构。29八八.细胞凋亡与心血管药物细胞凋亡与心血管药物(二二).).钙拮抗剂钙拮抗剂 CaCa2+2+重要生理功能重要生理功能,1.1.与肌肉收缩、兴奋传导、血管张力维持有关，与肌肉收缩、兴奋传导、血管张力维持有关，还可作为第二信使参细胞信息传递。还可作为第二信使参细胞信息传递。2.2.多种疾病与多种疾病与CaCa2+2+代谢异常有关代谢异常有关,如钙超载参与如钙超载参与心肌缺血再灌注损伤。心肌缺血再灌注损伤。3.Ca 3.Ca2+2+在细胞凋亡过程中发挥重要作用，内源性在细胞凋亡过程中发挥重要作用，内源性核酸内切酶的激活依于核酸内切酶的激活依于CaCa2+2+、MgMg2+2+的存在的存在,CaCa2+2+也参也参与凋亡信号传递过程。与凋亡信号传递过程。30八八.细胞凋亡与心血管药物细胞凋亡与心血管药物(二二).).钙拮抗剂钙拮抗剂 钙拮抗剂对某些中枢神经系中细胞的死亡具有钙拮抗剂对某些中枢神经系中细胞的死亡具有抑制作用。虽然目前没有直接证据抑制作用。虽然目前没有直接证据,但推测其对心血但推测其对心血管疾病中细胞凋亡也产生调节作用。管疾病中细胞凋亡也产生调节作用。31八八.细胞凋亡与心血管药物细胞凋亡与心血管药物(三三)其它药物其它药物 1.1.卡维地洛：多功能神经递质拮抗剂，是有效卡维地洛：多功能神经递质拮抗剂，是有效的的 肾上腺素能受体阻断剂和抗氧化剂肾上腺素能受体阻断剂和抗氧化剂,其可缩小其可缩小AMTAMT的梗死面积的梗死面积,减慢心率并降低慢性心衰的死亡率。可减慢心率并降低慢性心衰的死亡率。可以减少缺血区心肌细胞凋亡，而传统以减少缺血区心肌细胞凋亡，而传统 受体阻断剂普受体阻断剂普萘洛尔对凋亡的抑制作用大大弱于卡维地洛。萘洛尔对凋亡的抑制作用大大弱于卡维地洛。2.2.某某些些生生长长因因子子有有抑抑制制凋凋亡亡作作用用,如如胰胰岛岛样样生生长长因因子子可可抑抑制制除除血血清清诱诱导导的的血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞凋凋亡亡。碱碱性性成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子可可抑抑制制撤撤除除神神经经生生长长因因子子诱导的细胞凋亡。诱导的细胞凋亡。32九九.总结总结(三三)其它药物其它药物 近年凋亡的基础研究取得很大成绩近年凋亡的基础研究取得很大成绩,资料显示凋资料显示凋亡与多种心血管疾病有密切关系亡与多种心血管疾病有密切关系,但有些问题还末明但有些问题还末明确。确。1.1.心力衰竭、心力衰竭、ASAS、AMIAMI中发现凋亡中发现凋亡,但其病理生但其病理生理学意义并末完全阐明理学意义并末完全阐明,如心力衰竭中如心力衰竭中,凋亡主要是凋亡主要是发生在疾病早期发生在疾病早期,还是在终末阶段还是在终末阶段,其意义是否不同。其意义是否不同。2.2.病变组织中的凋亡检出率是否真实可靠。病变组织中的凋亡检出率是否真实可靠。33九九.总结总结(三三)其它药物其它药物 3.3.至今在细胞水平对心血管系统细胞凋亡的介至今在细胞水平对心血管系统细胞凋亡的介导机制导机制,特别是启动因子了解甚少特别是启动因子了解甚少,明确心血管细胞明确心血管细胞凋亡的启动机制无疑有助于开辟新的途径以阻止细凋亡的启动机制无疑有助于开辟新的途径以阻止细胞凋亡胞凋亡,并可提供新药设计的目标。并可提供新药设计的目标。4.4.虽然凋亡的终末事件虽然凋亡的终末事件,如如capases3capases3、6 6、7 7的激的激活在所有类型细胞同等重要，但也可能存在针对心活在所有类型细胞同等重要，但也可能存在针对心血管系统的独特机制。血管系统的独特机制。5.5.虽然短期实验模型中用药物阻止虽然短期实验模型中用药物阻止capasescapases可预可预防缺血和再灌注引起的心肌细胞凋亡防缺血和再灌注引起的心肌细胞凋亡,但些细胞最终但些细胞最终命运不知道。命运不知道。34九九.总结总结(三三)其它药物其它药物 6.6.凋亡指数是否可作为评价病情预后如左室功凋亡指数是否可作为评价病情预后如左室功能不全的指标。能不全的指标。7.7.目前正在尝试通过诱导增殖来治疗心肌细胞目前正在尝试通过诱导增殖来治疗心肌细胞衰老衰老,但当心肌细胞再次进入细胞分化周期时但当心肌细胞再次进入细胞分化周期时,更容更容易发生凋亡易发生凋亡,如此可能限制生长刺激疗法的价值。如此可能限制生长刺激疗法的价值。8.8.腺病毒基因转移子诱导凋亡腺病毒基因转移子诱导凋亡,从而降低新生内从而降低新生内膜形成。膜形成。35九九.总结总结(三三)其它药物其它药物 总之，细胞凋亡具有重要的生理和病理意义，总之，细胞凋亡具有重要的生理和病理意义，其机制复杂，很多问题尚末解决。心血管领域研究其机制复杂，很多问题尚末解决。心血管领域研究细胞凋亡的历史还很短暂，目前多是对现象的观察，细胞凋亡的历史还很短暂，目前多是对现象的观察，因此，深入探讨心血管疾病中细胞凋亡的机制将会因此，深入探讨心血管疾病中细胞凋亡的机制将会给心衰、缺血再灌注损伤、冠状动脉粥样硬化及再给心衰、缺血再灌注损伤、冠状动脉粥样硬化及再狭窄等问题的解决带来突破，并有可能推动心血管狭窄等问题的解决带来突破，并有可能推动心血管疾病诊断及治疗的发展。疾病诊断及治疗的发展。36CompanyLOGOAdd your company slogan