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12023/1/18风险管理培训风险管理培训22023/1/18质量风险管理的基本概念n质量风险质量风险n指质量危害出现的可能性和严重性的结合指质量危害出现的可能性和严重性的结合n质量风险管理质量风险管理n 在在产品产品生命周期内对其质量风险进行评估、控生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程制、信息交流和回顾评审的系统化过程n质量质量风险管理是一种分析问题的理念，是一种解风险管理是一种分析问题的理念，是一种解决问题的工具。决问题的工具。n在没有法规依据的前提下，应用风险管理工具得在没有法规依据的前提下，应用风险管理工具得出的结论，在规避了质量风险的同时，也规避了法出的结论，在规避了质量风险的同时，也规避了法规风险。规风险。风险管理应用的例子风险管理应用的例子比如纯化水检测总送水口电导率不合格，其它指标都合比如纯化水检测总送水口电导率不合格，其它指标都合格。而在这个期间车间车间已生产了好几个品种的好几格。而在这个期间车间车间已生产了好几个品种的好几批产品。对这些产品应当如何处理，这就需要进行风险批产品。对这些产品应当如何处理，这就需要进行风险评估了。危害的结果就是成品不合格了，风险值暂定为评估了。危害的结果就是成品不合格了，风险值暂定为5.可预测性，有成品检验的要求，风险值是可预测性，有成品检验的要求，风险值是1.危害发生的危害发生的可能性，电导率不合格，无非是纯水中钙镁等杂质离子可能性，电导率不合格，无非是纯水中钙镁等杂质离子高了一点儿，这个指标在任何一个成品的检测中都没有高了一点儿，这个指标在任何一个成品的检测中都没有要求，并且制剂生产过程是物理过程，不涉及化学反应，要求，并且制剂生产过程是物理过程，不涉及化学反应，所以这些杂质离子不会成品药的性质产生不可预料的影所以这些杂质离子不会成品药的性质产生不可预料的影响，所以发生不合格的概率为响，所以发生不合格的概率为1。所以总的风险指示值仍。所以总的风险指示值仍为为5，可以接受。所以受影响的产品可以全部放行。，可以接受。所以受影响的产品可以全部放行。32023/1/1842023/1/18GMPGMP理念发展进程理念发展进程 通过过程风险分析这一工具来“设计质量”,避免质量问题出现.Quality By Design，QBD的理念。举个终点控制PH的例子，常量阀，广泛试纸。质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制建立质量体系主动设计52023/1/18Q8、Q9与与Q10的相互关系的相互关系来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原则Q10 制制药质量体系量体系Q8 药物研物研发62023/1/18基于基于“风险风险”的方法的方法严重性重性概率概率高高中中低低风险可可预测性性评价价风险的参数的参数72023/1/18术语：术语：风险管理：风险管理：在产品生命周期内，对药品的质量风险进行评估，控制，交流和评审的系统程序。（ICH Q9）一个组织对风险的组织和控制的一系列协调活动。（ISO31000）风险分析：风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。（ICH Q9）；充分理解风险的性质，和确定风险等级的过程。（ISO31000）风险控制：风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。风险管理流程：风险管理流程：系统的应用管理政策，程序和沟通协商，在建立的风险管理环境下，识别、分析、评价、处理、监测和审查风险。（ISO31000）风险评估：风险评估：风险识别、风险分析和风险评价的整个过程。82023/1/18术语（二）术语（二）风险识别：发现、识别、描述风险的过程；风险识别：发现、识别、描述风险的过程；风险源：单独或联合具有内在的潜在引起危险的因素。风险源：单独或联合具有内在的潜在引起危险的因素。风险标准：对风险评价具有重要意义的条款。风险标准：对风险评价具有重要意义的条款。风险评价：对比风险分析和风险标准的过程，以决定风险评价：对比风险分析和风险标准的过程，以决定风险及其级数是否能够接受或容忍。风险及其级数是否能够接受或容忍。风险处理：修正风险的流程。包括如下几个方面：避风险处理：修正风险的流程。包括如下几个方面：避开或停止可能产生风险的活动；为了追求机遇增加或开或停止可能产生风险的活动；为了追求机遇增加或增大风险；消除风险源；改变可能性；改变后果；与增大风险；消除风险源；改变可能性；改变后果；与其它团体风险共担；其它团体风险共担；剩余风险：经过风险处理后仍然存在的风险；剩余风险：经过风险处理后仍然存在的风险；92023/1/18第二章第二章 第四节第四节 质量风险管理质量风险管理 第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。相适应。GMP关于风险管理的要求（2010版GMP）102023/1/18风险管理风险管理n这样做有什么风险?n风险从哪儿来?n对什么有影响?n严重程度怎样?n发生的可能性有多大？n风险是否是可以预测的？n我们如何应对?严重程度重程度严重轻微 几率低 几率高 发生的可能性生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略 根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。112023/1/18风险管理的特点风险管理的特点n很重要n很困难n不精确相对于获得精确的答案,通过全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!122023/1/18风险管理的原则（一）风险管理的原则（一）n风险管理有助于目标达成和绩效的明显改善；n风险管理是动态的和适应环境变迁的。由于外部和内部事情的发生时，环境和人的认识本身在改变，所以在处理风险的过程中，新的风险会出现，一些风险在改变，而另一些风险消失了。因此，风险管理需要持续的意识和不断响应以应对随时发生的变化。也就是说要用动态的，发展的理念来面对风险。n风险管理有利于体系的持续改进。风险管理本身并非是独立存在的，是融合于各质量管理模块的。它仅是处理各种质量问题的一种思路、一种方式方法或一种风险管理的原则（二）风险管理的原则（二）工具。比如供应商管理中，有的关键供应商是国外的，而我们买的量又很少，另外国外的供应商不愿意接待我们现场审计，就是我们自己跑一趟国外的路费都比原料钱多，但按法规要求又必需现场审计，怎么办呢？这时就完全可以用一份风险评估报告解决问题。现场审计的目的是什么？无外是确认供应商的质量保证能力。我们可以通过收集供应商的相关资料来证实它的质量保证能力、它的诚信度。如它通过的官方审计，它通过了哪些客户审计，其它客户对它的评价等，确认它是否有过什么不良记录等。这些都是降低风险发生的可能性。可预测性呢？来厂我们每批都检验132023/1/18风险管理的原则（三）风险管理的原则（三），还有厂家报告单，质量保证协议，以及产品年度质量回顾中对该供应商的回顾评估，这些都是可预测性的保证。因此危害后果严重，但总体风险还是可接受的。有了这份风险评估报告，在后面再指明现场审计的难度，任何一个审计官也不会再把不做这个现场审计列为缺陷项的。n明确风险管理涉及的不确定性；对于重大质量风险的评估，一定要切实成立风险管理小组，由相关领域的专家共同评估，尽量降低不确定性造成的影响。142023/1/18152023/1/18风险管理过程风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）出错的可能性有多大2）结果是否是可预测的3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险。3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态及剩余风险是否可接受。风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾风险回顾可结合在各产品年度回顾及质量模块回顾中进行。162023/1/18质量风险管理过程质量风险管理过程风险评估风险评估:风险评价风险评价生命周期图 概率概率可可检测性性严重性重性过去去今天今天未来未来数据参照时间影响你是否发现？=风险优先数xx 多次多次试验“出出现”的的频率率 信心程度信心程度172023/1/18质量风险的评估质量风险的评估 风险评估是基于对危害发生的频次、危害的可预测性和危害程度这风险评估是基于对危害发生的频次、危害的可预测性和危害程度这三方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。三方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性X危害发生频次危害发生可预测性可预测性第1级:可精确预测第2级:可预测，不精确第3级:可定性预测第4级:可不精确定性预测第5级:不可预测低风险：18 中等风险：927 高风险：28125182023/1/18质量系量系统ICH Q9质量量风险管理管理原原则对患者保护强度PROCESS评估控制沟通识别分析评估降低接受事件审核接受（剩余风险）多学科团队是什么概率严重性标准 故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA 危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检查评估应用用风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害危害192023/1/18管理质量风险起作用的项目管理质量风险起作用的项目n系统风险（设施与人）n例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素n体系风险（组织）n质量体系、控制（标准）、测量、法规符合性n过程风险n工艺操作与质量参数n产品风险（安全性与有效性）n例如：质量属性202023/1/18主要的风险管理工具主要的风险管理工具n基本的风险管理的简明方法n流程图n检查表n过程图n因果分析图n失效模式与影响分析（FMEA）n失败模式，影响和关键点分析（FMECA）n过失树枝分析（FTA）n危害源分析和关键控制点（HACCP）n危害源可操作性分析（HAZOP）n初步危害源分析（PHA）n风险评级和过滤n支持性统计学分析工具212023/1/18质量风险管理工具的选择质量风险管理工具的选择使用的工具 普通 详细 系统风险 （设施与人）系统风险 工艺风险 产品风险（安全/有效）风险排列与过滤 失效模式及影响分析 危害分析与关键控制点 过程流程图 流程图 统计工具 检查表 222023/1/18质量风险管理工具：流程图质量风险管理工具：流程图n用图表现一个过程n在选择步骤断开流程图流程图活动活动开始开始 判断判断结果结果活动活动活动活动NoYes232023/1/18质量风险管理工具：检查表质量风险管理工具：检查表n呈现有效信息、清晰的格式n可能完成一个简单的列表检查表检查表 失控工艺调查 常见问题是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用？是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是 否 工艺输入是否有变更？是 否 是否人员疲劳影响工艺？242023/1/18质量风险管理工具：过程图质量风险管理工具：过程图配料配料g喂料喂料 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣压片片包装包装 磁分离磁分离造粒造粒 过筛 过筛Air空气空气ScaleF.Erni,Novartis PharmaEXAMPLE252023/1/18n片剂硬度因果关系图 Alastair Coupe,Pfizer Inc.片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉造粒造粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）262023/1/18RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）工艺工艺步骤步骤潜在潜在失效失效模式模式潜在潜在失效失效影响影响严重严重性性潜在潜在原因原因发生发生概率概率现有现有控制控制可控可控制性制性优先优先数数职责职责与目与目标日标日期期采取采取措施措施后后严重严重性性发生发生概率概率可检可检测性测性风险风险优先优先性性应用领域：风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数272023/1/18FMEA矩阵法矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况35135115中等风险中间产品存放时间1511515低风险低风险：(18),中等风险(927)，高风险(28125).282023/1/18质量风险评估质量风险评估功能或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行措施DRPN改进措施责任原材料各种原辅料微生物状况微生物负荷超标5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP规定存放时间15292023/1/18打开困难打开困难生生产配方配方工工艺盖盖瓶瓶包装包装稳定性定性太太紧供供应缺陷缺陷固化固化老化老化或或和和或或或或不匹配不匹配变更更闭合力矩并定期校合力矩并定期校验 Takayoshi Matsumura,Eisai Co质量风险管理工具：故障树分析质量风险管理工具：故障树分析302023/1/18潜在的应用领域它也可能会被用于确定和管理物理，化学和生物危害（包括微生物污染）相关的风险。当产品和工艺理解是足够广泛的，能支持关键控制点的确定的话，则危害分析和关键控制点（HACCP）是非常有用的。危害分析和关键控制点（HACCP）分析的输出结果是一风险管理工具，它便于生产过程中关键控制点的监控。质量风险管理工具：危害分析与关键控制点（质量风险管理工具：危害分析与关键控制点（HACCP)312023/1/18质量风险管理工具：危害分析与关键控制点（质量风险管理工具：危害分析与关键控制点（HACCP)意见意见监测关键控制点监测关键控制点系统系统如果关键控制点失如果关键控制点失控，可能的纠正措控，可能的纠正措施施保存记录保存记录固定调整参数用设备（自动调整）含量均一性造出范围批记录功能有片重、薄厚与硬度用设备（自动调整自动剔除批记录+/-10%中间控制重量压力拒绝自动剔除控制图分析批记录必须稳定性放行限度稳定性研究临界限度稳定性研究在生产中优化中间控制外观调整机器参数批记录322023/1/18风险管理的应用范围风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June 2006332023/1/18生产中的质量风险管理应用生产中的质量风险管理应用n验证n使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）n确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）n对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。342023/1/18生产中的质量风险管理应用生产中的质量风险管理应用n生产过程中取样与检验n评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。n结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。352023/1/18质量管理中的质量风险管理应用质量管理中的质量风险管理应用n稳定性研究n结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。n超标结果n在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。n再试验期/失效期n对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。362023/1/18实施风险评估就像。实施风险评估就像。最薄弱的环节不再是问题。最薄弱的环节不再是问题。372023/1/18谢谢谢谢