第3章化学毒物在体内的生物转运与转化课件.ppt

第三章 化学毒物在体内的生物转运与转化 2014级卫生毒理学 主要内容第一节 化学毒物在体内的生物转运（掌握）一、生物膜与生物转运二、吸收三、分布四、排泄第二节 化学毒物在体内的生物转化（掌握）一、生物转化的意义二、生物转化酶三、生物转化类型四、影响化学毒物生物转化的因素（熟悉）第三节 毒物动力学（了解）2/8/20233吸收吸收（Absorption）分布分布（Distribution）代谢代谢（Metabolism）排泄（排泄（Excretion）ADME过程过程生物转运生物转运（biotransportation）吸收、分布、排泄吸收、分布、排泄生物转化生物转化（biotransformation）代谢代谢消除消除（elimination）代谢和排泄代谢和排泄2/8/20234研究研究ADME过程的意义过程的意义1、了解毒物在体内的过程、了解毒物在体内的过程2、为中毒机制研究提供线索，阐明、为中毒机制研究提供线索，阐明单独作用或联合作用及物种差异单独作用或联合作用及物种差异3、为急救和治疗措施提供参考、为急救和治疗措施提供参考4、提供接触生物学标志和中毒诊断、提供接触生物学标志和中毒诊断指标指标2/8/20235 第一节第一节 化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运（一）生物膜（一）生物膜（biomembrane）：）：是细胞膜和细胞器膜的总称。是细胞膜和细胞器膜的总称。维持细胞内环境的稳定；维持细胞内环境的稳定；参与细胞内外物质的交换及生化反应参与细胞内外物质的交换及生化反应和生理过程。和生理过程。一、生物膜与生物转运一、生物膜与生物转运2/8/20236生物膜特点生物膜特点流动镶嵌模型；流动镶嵌模型；由脂质、蛋白和糖组成；由脂质、蛋白和糖组成；厚度约厚度约7 7 9nm9nm。2/8/20237生物膜结构 1.磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障作用，而对多数脂溶性物质无此作用。作用，而对多数脂溶性物质无此作用。2.镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、酶、结构蛋白。酶、结构蛋白。3.膜孔：亲水性氨基酸，膜孔：亲水性氨基酸，4nm70nm。2/8/20238(二二)化学物通过生物膜的转运方式化学物通过生物膜的转运方式1.被动转运被动转运2.特殊转运特殊转运简单扩散简单扩散滤滤 过过主动转运主动转运易化扩散易化扩散其他转运方式：吞噬，其他转运方式：吞噬，胞饮胞饮 2/8/202391.1.被动转运被动转运（passive transport）外源化学物顺浓度差通过生物膜外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程。的过程。（1）简单扩散（简单扩散（simple diffusion）也称脂溶扩散。）也称脂溶扩散。特点：不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。不需要载体不需要载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性简单扩散（脂溶扩散）简单扩散（脂溶扩散）顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量2/8/202311影响因素影响因素扩散效率扩散效率脂脂/水分配系数水分配系数解离状态解离状态2/8/202312扩散速率扩散速率R=KA（c1-c2）/dR:扩散速率，扩散速率，K特定外源化学物的扩散常特定外源化学物的扩散常数，数，A生物膜的面积，生物膜的面积，（c1-c2）生物膜生物膜两侧的浓度梯度，两侧的浓度梯度，d生物膜的厚度生物膜的厚度。2/8/202313脂脂/水分配系数水分配系数（lipid/water partition coefficient）即当一种物质在脂相和水相之间的分即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值的比值。脂脂/水分配系数过低或过高的物质均水分配系数过低或过高的物质均不易跨膜转运。不易跨膜转运。2/8/202314解离状态解离状态 处于解离状态的物质极性大，脂处于解离状态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离状态的反之。扩散；而处于非解离状态的反之。2/8/202315 外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作用，大量的水可以通过膜孔流过，作用，大量的水可以通过膜孔流过，溶解于水溶解于水的分子直径小于膜孔的物质被转运的分子直径小于膜孔的物质被转运。（2）滤过（）滤过（filtration）2/8/202316意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质可以通过滤过完成生物转运过程。物质可以通过滤过完成生物转运过程。影响因素：化学物的分子大小。影响因素：化学物的分子大小。分子量分子量分子量分子量20020020020060000600006000060000滤过（滤过（filtration）2/8/2023172.特殊转运特殊转运（special transport）为化学毒物借助于载体或特殊转运为化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。系统而发生的跨膜运动。（1）主动转运（）主动转运（active transport）指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性主动转运主动转运消耗能量逆浓度差转运逆浓度差转运2/8/202319需有载体参加；需有载体参加；外源化学物可逆浓度梯度转运；外源化学物可逆浓度梯度转运；该系统需消耗能量；该系统需消耗能量；载体对转运的外源化学物有特异选择性；载体对转运的外源化学物有特异选择性；可发生竞争性抑制；可发生竞争性抑制；可饱和。可饱和。主动转运特点主动转运特点有机阴离子转运多肽（Oatp）家族；有机阴离子转运蛋白（Oat）家族；有机阳离子转运蛋白（Oct）家族；肽类转运蛋白（Pept）。几种主动转运系统几种主动转运系统ATP-结合盒转运蛋白（结合盒转运蛋白（ABC）超家族：）超家族：l多药耐受（Mdr）蛋白家族；l多耐受药物蛋白（Mrp）家族；l乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。溶质载体（溶质载体（solute carriers,SCL）超家族：）超家族：2/8/202321 利用载体，顺浓度梯度的转运过程，利用载体，顺浓度梯度的转运过程，也称载体扩散。也称载体扩散。（2）易化扩散易化扩散（facilitated diffusion）需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性 易化扩散易化扩散顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量2/8/202323由于不能逆浓度梯度，不消耗能量；由于不能逆浓度梯度，不消耗能量；由于利用载体，有一定的选择性、饱和由于利用载体，有一定的选择性、饱和性、竞争抑制性。性、竞争抑制性。易化扩散特点易化扩散特点2/8/202324吞噬作用吞噬作用：固态颗粒物质：固态颗粒物质如烟、尘等于细胞膜接触如烟、尘等于细胞膜接触后，改变了膜的表面张力，后，改变了膜的表面张力，使其外包或内陷，将异物使其外包或内陷，将异物包裹进入细胞。包裹进入细胞。胞饮作用胞饮作用：液态微滴或大：液态微滴或大分子物质经此方式转运进分子物质经此方式转运进入细胞。入细胞。（3）其他转运方式其他转运方式 2/8/202325二、吸 收吸收（吸收（absorptionabsorption）：）：是指化学毒物从是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。过程。三条主要途径：胃肠道三条主要途径：胃肠道 呼吸道呼吸道 皮肤皮肤 2/8/202326（一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收化学物的吸收可在整个胃肠道进行，化学物的吸收可在整个胃肠道进行，但主要是在小肠，其次是胃但主要是在小肠，其次是胃。吸收方式：吸收方式：主要是简单扩散主要是简单扩散，也可以，也可以通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作用。噬作用。弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收收弱碱性物质主要在小肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收2/8/202327经胃肠道吸收的影响因素经胃肠道吸收的影响因素1.1.胃肠道的酸碱度胃肠道的酸碱度2.2.外源化学物的分子结构和理化性质；外源化学物的分子结构和理化性质；3.3.胃肠道的蠕动情况；胃肠道的蠕动情况；4.4.胃肠道中某些物质和菌群（可以改变某胃肠道中某些物质和菌群（可以改变某些化学毒性）。些化学毒性）。2/8/202328首过消除首过消除（first-pass eliminationfirst-pass elimination）指经胃肠道吸收的化学物质，经门静脉系统指经胃肠道吸收的化学物质，经门静脉系统指经胃肠道吸收的化学物质，经门静脉系统指经胃肠道吸收的化学物质，经门静脉系统首先进入肝脏，进行生物转化后，再进入体循环首先进入肝脏，进行生物转化后，再进入体循环首先进入肝脏，进行生物转化后，再进入体循环首先进入肝脏，进行生物转化后，再进入体循环的现象。的现象。的现象。的现象。意义意义：可使经体循环到达靶器官的毒物原型可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。但有些物质如苯并（但有些物质如苯并（a）芘，可通过淋巴管吸收，）芘，可通过淋巴管吸收，不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。（二）经呼吸道吸收：吸收物质：气态（气体、蒸气）和气溶胶类（烟、雾、粉尘）；吸收方式：简单扩散（气态物等）；吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；2/8/202330血气分配系数血气分配系数（blood-gas partition coefficientblood-gas partition coefficient）是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。对气态物质的吸收及影响因素对气态物质的吸收及影响因素 主要通过简单扩散方式吸收影响因素：分压差大吸收速度快；血/气分配系数：当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时，血液与肺泡空气中的浓度比。系数高吸收速度快；溶解度和分子量：脂溶性物质：脂/水分配系数大易吸收；非脂溶性物质：溶解度高，分子量小易吸收。肺通气量和血流量：通气量 吸收量；血流量 吸收量 对颗粒物的吸收对颗粒物的吸收：主要受颗粒大小的影响。进入呼吸道颗粒物的归宿：10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10 m，大部分阻留在气管和支气管；1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；1m，在肺泡内沉积。不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留呼吸性粉尘呼吸性粉尘15m15m15m非吸入性粉尘非吸入性粉尘上呼吸道上呼吸道支气管支气管细支气管细支气管肺泡肺泡101015m15m5 510m10m5m5m气管气管沉积在肺泡内的颗粒物的归宿：吸收进入血液；随粘液咳出；进入淋巴系统；长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。2/8/202335 （三）经皮肤吸收（三）经皮肤吸收1.穿透阶段：外源化学物穿透皮肤表穿透阶段：外源化学物穿透皮肤表皮（角质层）的阶段。皮（角质层）的阶段。2.吸收阶段：由角质层进入乳头层和吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被吸收入血。真皮，并被吸收入血。吸收方式：主要是简单扩散。吸收方式：主要是简单扩散。2/8/2023361.1.化学物的理化性质。化学物的理化性质。脂水分配系数接近于脂水分配系数接近于1 1的化学物易于通过皮肤吸收。的化学物易于通过皮肤吸收。2.2.皮肤血流速度和出汗情况。皮肤血流速度和出汗情况。3.3.皮肤完整性：皮肤的角质层是其限速屏障。皮肤完整性：皮肤的角质层是其限速屏障。4.4.人人体体不不同同部部位位：由由于于人人体体不不同同的的不不部部位位其其角角质质层层厚厚度度不不同同，因此其吸收速度不同。因此其吸收速度不同。不不同同部部位位皮皮肤肤对对毒毒物物的的通通透透性性不不同同：阴阴囊囊腹腹部部额额部部手手掌掌足底足底经皮吸收的影响因素经皮吸收的影响因素2/8/202337 （四）其他途径吸收四）其他途径吸收 腹腔、皮下、肌肉和静脉注射腹腔、皮下、肌肉和静脉注射 2/8/202338三、三、分分 布（布（distributiondistribution）分布是化学毒物通过吸收进入血液或分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。散到全身各组织细胞的过程。组织或器官的组织或器官的血流量血流量和和对化学毒物的对化学毒物的亲和力亲和力是影响化学物分布的最关键因素。是影响化学物分布的最关键因素。2/8/2023391.1.不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在 血液中；血液中；2.2.能迅速通过细胞膜的，分布全身；能迅速通过细胞膜的，分布全身；3.3.某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶 性，在机体某部位蓄积。性，在机体某部位蓄积。化学物分布后的结局化学物分布后的结局2/8/202340（一）化学物在组织中的贮存（一）化学物在组织中的贮存蓄积蓄积（accumulation）：化学毒物的吸收速化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象度富集于某些组织器官的现象。2/8/202341 贮存库（贮存库（storage depot）凡是化学毒物蓄积的部位。凡是化学毒物蓄积的部位。非靶器官贮存可减轻急性毒性，但非靶器官贮存可减轻急性毒性，但形成或增加慢性毒性。形成或增加慢性毒性。多个组织器官可成为贮存库：血浆多个组织器官可成为贮存库：血浆蛋白贮存库最重要。蛋白贮存库最重要。2/8/202342体内贮存库体内贮存库1 1、血浆蛋白、血浆蛋白2 2、肝和肾、肝和肾3 3、脂肪组织、脂肪组织4 4、骨骼组织、骨骼组织2/8/202343 1、血浆蛋白作为贮存库、血浆蛋白作为贮存库 结合后的化学毒物由于分子量增大，不能结合后的化学毒物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。2/8/202344 化学毒物与血浆蛋白结合可降低血游离型化学毒物浓度，此可能增加胃肠道或肾小管与血液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。化学毒物与血浆蛋白结合是化学毒物与血浆蛋白结合是可逆的可逆的，与血浆中，与血浆中游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运到靶部位产生毒作用，游离型化学毒物浓度转运到靶部位产生毒作用，游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。与毒作用强度相关。2/8/202345 不同的化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力更强的化学毒物可取代已被结合的化学毒物，使之成为游离态而显示毒性。例如：DDE（DDT的代谢产物）能竞争性置换已与清蛋白结合的胆红素，使其在血中游离出现黄疸。2/8/2023462、肝和肾作为贮存库、肝和肾作为贮存库 如肝细胞中有一种如肝细胞中有一种配体蛋白配体蛋白能和许多有能和许多有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这些物质进入肝脏。些物质进入肝脏。这些组织细胞中含有一些这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白特殊的结合蛋白2/8/202347 肝肝、肾肾还还有有一一种种可可诱诱导导蛋蛋白白即即金金属属硫硫蛋蛋白白能与镉、汞、锌及铅结合。能与镉、汞、锌及铅结合。肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。如铅单次染毒后仅如铅单次染毒后仅30min，肝脏中铅的浓度，肝脏中铅的浓度就比血浆中浓度高出就比血浆中浓度高出50倍。倍。2/8/202348 3、脂肪组织作为贮存库 但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。高而引起中毒。具有高脂溶性的有机毒物，易于分布和具有高脂溶性的有机毒物，易于分布和蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物活蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物活性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机体性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机体有一定的保护作用。有一定的保护作用。2/8/202349 由于骨骼组织中某些成分与某些化学毒物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。4、骨骼组织作为贮存库、骨骼组织作为贮存库2/8/202350 化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。如铅对骨并无毒性，但骨氟增加可引起氟骨症，放射性银可致骨肉瘤及其他肿瘤，故骨骼也是氟和银的靶组织。2/8/202351屏屏障障：具具有有可可以以阻阻止止或或延延缓缓某某些些化化学学毒毒物物质质进进入入的的特特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。殊形态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。1 1、血、血-脑屏障脑屏障2 2、血、血脑脊液屏障脑脊液屏障3 3、胎盘屏障、胎盘屏障（二）特殊的屏障（二）特殊的屏障2/8/2023521.血血-脑屏障、血脑屏障、血脑脊液屏障脑脊液屏障屏障作用较强，脂溶性高者易透过。屏障作用较强，脂溶性高者易透过。2/8/2023542.2.胎盘屏障胎盘屏障 (placental barrier)(placental barrier)屏障作用较弱，多种毒物可因此损伤胎儿屏障作用较弱，多种毒物可因此损伤胎儿化学毒物通过胎盘屏障的主要方式：简单扩散化学毒物通过胎盘屏障的主要方式：简单扩散体内生物膜屏障（membrane barriers)血脑屏障血脑屏障Blood-Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barrier2/8/202356 是是指指外外源源化化学学物物及及其其代代谢谢产产物物由由不同途径排出机体的过程。不同途径排出机体的过程。四、排四、排 泄泄（excretion）2/8/2023571 1、经肾脏随尿排出（是最重要的途、经肾脏随尿排出（是最重要的途径）。径）。2 2、经粪便排出。、经粪便排出。3 3、经肺排泄。、经肺排泄。4 4、其他。随各种分泌物，如汗液、其他。随各种分泌物，如汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁。指甲、月经、唾液、泪水和乳汁。化学物排泄途径化学物排泄途径2/8/202358肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器官。肾小球滤过（主要）肾小球滤过（主要）肾小管分泌肾小管分泌（一）经肾脏随尿排泄（一）经肾脏随尿排泄2/8/2023591.肾小球滤过肾小球滤过 分子量小于清蛋白（分子量小于清蛋白（60000）的物质，）的物质，未与血浆蛋白结合，都可以在肾小球滤未与血浆蛋白结合，都可以在肾小球滤过。过。去路：去路：随尿液排出：水溶性高随尿液排出：水溶性高肾小管重收：脂肾小管重收：脂/水分配系数高水分配系数高弱酸弱碱性物质的命运取决于尿液弱酸弱碱性物质的命运取决于尿液PH 2/8/2023602.肾小管分泌肾小管分泌主动转运过程主动转运过程-转运体家族转运体家族2/8/202361 经肾小球滤过的小分子血浆蛋白可被肾经肾小球滤过的小分子血浆蛋白可被肾小管重吸收，如果毒物与这些血浆蛋白结合，小管重吸收，如果毒物与这些血浆蛋白结合，就可造成近曲小管细胞的损伤。就可造成近曲小管细胞的损伤。镉镉金属硫蛋白金属硫蛋白肾损伤肾损伤 三甲基戊烷三甲基戊烷2u-球蛋白球蛋白肾病和肾肿瘤肾病和肾肿瘤2/8/202362（二）经粪便排出（二）经粪便排出1.混入食物中的毒物混入食物中的毒物2.随胆汁排出的毒物随胆汁排出的毒物3.肠道排泄的毒物肠道排泄的毒物4.肠道菌群肠道菌群2/8/2023631）外源性化学物经肝脏直接进入胆汁排泄）外源性化学物经肝脏直接进入胆汁排泄2）外源化学物从胆汁进入小肠后有两条出路）外源化学物从胆汁进入小肠后有两条出路直接排出体外直接排出体外肠肝循环肠肝循环随胆汁排出的毒物随胆汁排出的毒物2/8/202364肠肝循环肠肝循环（enterohepati circulationenterohepati circulation），），指指部部分分化化学学毒毒物物在在生生物物转转化化过过程程中中形形成成结结合合物物，并并以以结结合合物物的的形形式式排排出出到到胆胆汁汁，肠肠内内存存在在某某些些菌菌群群和和葡葡萄萄糖糖苷苷酸酸酶酶，可可将将部部分分结结合合物物水水解解，就就使使化化学学毒毒物物物物又又重重新新被被小小肠肠重吸收。重吸收。毒理学意义：排泄速度减慢；半减期延毒理学意义：排泄速度减慢；半减期延长；毒作用时间延长长；毒作用时间延长。2/8/202365体温下气态物及挥发性液体，血液溶解度低者排泄更快，主要受肺血流量影响。（三）经肺呼排泄（三）经肺呼排泄2/8/202366脑脊液、汗液、指甲、月经、唾液、脑脊液、汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁泪水和乳汁经乳汁排泄具有特殊的毒理学意义。经乳汁排泄具有特殊的毒理学意义。（四）（四）其他排泄途径其他排泄途径2/8/202367外源外源外源外源化学物化学物化学物化学物接接接接触触触触皮肤皮肤皮肤皮肤肺肺肺肺吸吸吸吸收收收收血液循环血液循环血液循环血液循环白蛋白结白蛋白结白蛋白结白蛋白结合型合型合型合型游离型游离型游离型游离型分分分分布布布布靶器官靶器官靶器官靶器官（损害）（损害）（损害）（损害）器官组织器官组织器官组织器官组织（贮存）（贮存）（贮存）（贮存）肾肾肾肾肺肺肺肺分泌腺分泌腺分泌腺分泌腺尿尿尿尿呼气呼气呼气呼气乳汁乳汁乳汁乳汁汗汗汗汗排排排排泄泄泄泄肝肝肝肝代谢代谢代谢代谢消化道消化道消化道消化道吸收吸收吸收吸收再吸收再吸收再吸收再吸收胆汁胆汁胆汁胆汁粪便粪便粪便粪便排排排排泄泄泄泄外源化学物在体内的动态过程外源化学物在体内的动态过程生物膜性生物膜性生物膜性生物膜性屏障屏障屏障屏障2/8/202372第二节第二节 化学毒物在体内的生物转化化学毒物在体内的生物转化2/8/202373一、生物转化的意义生物转化生物转化（biotransformationbiotransformation）是是指化学毒物在机体内经历酶促反应或指化学毒物在机体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。非酶促反应而形成代谢产物的过程。生物转化是机体对外源化学物处置的重生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。要的环节，是机体维持稳态的主要机制。2/8/202374（一）（一）代谢解毒和代谢活化代谢解毒和代谢活化代谢解毒代谢解毒（metabolic detoxication）:化学化学毒物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代毒物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程。谢物的过程。代谢活化代谢活化（metabolic activation）:外源化外源化学物经生物转化后毒性非但没有减弱，反而学物经生物转化后毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生至畸、致癌和致突变作明显增强，甚至产生至畸、致癌和致突变作用的现象。用的现象。活性中间产物类型1、亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，可与亲核物中的富电子原子共享电子而发生反应。如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的一个氧原子可使其附着的原子失去一个电子而具有亲电性。2、自由基（free radicals）：指由化合物共价键均裂产生的独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。3、亲核物：较少见；4、氧化还原反应物：少见。2/8/202377（二）化学毒物溶解度的变化（二）化学毒物溶解度的变化 由于被机体吸收的大多数化学毒物均由于被机体吸收的大多数化学毒物均具有较好的脂溶性。如果没有生物转化过具有较好的脂溶性。如果没有生物转化过程，它们的排泄将会极其缓慢，可能在体程，它们的排泄将会极其缓慢，可能在体内蓄积到引起中毒的水平，甚至造成机体内蓄积到引起中毒的水平，甚至造成机体死亡。死亡。2/8/202378 相反应相反应 相反应相反应（结合反应）（结合反应）生物转化类型生物转化类型水解反应水解反应还原反应还原反应氧化反应氧化反应葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化硫酸化硫酸化乙酰化乙酰化甲基化甲基化与谷胱甘肽结合与谷胱甘肽结合与氨基酸结合与氨基酸结合增加或暴露化学物的增加或暴露化学物的功能基团如功能基团如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于进行等；使之易于进行II相反应，水溶性也有相反应，水溶性也有所增加所增加水溶性显著增加，加速水溶性显著增加，加速排泄。但乙酰化和甲基排泄。但乙酰化和甲基化常使水溶性降低化常使水溶性降低2/8/202379底物广泛性：一类/种酶可代谢多种化学物可诱导性：化学毒物可诱导其合成及活性。基因多态性：即基因结构的不同，导致生物转化速度的个体差异。立体选择性：某些具有立体异构体的外源化学物的生物转化速度不同。二、生物转化酶二、生物转化酶（一）生物转化酶的基本特性（一）生物转化酶的基本特性2/8/202380（二）生物转化酶的命名（二）生物转化酶的命名建立基于氨基酸一级序列的专一命名系统建立基于氨基酸一级序列的专一命名系统2/8/202381 毒毒物物代代谢谢过过程程主主要要在在肝肝脏脏进进行行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。（三）生物转化酶的分布（三）生物转化酶的分布2/8/202382转化能力转化能力器官器官细胞细胞强强肝脏肝脏实质细胞（肝细胞）实质细胞（肝细胞）肺脏肺脏ClaraClara细胞、细胞、型上皮细胞型上皮细胞中等中等肾脏肾脏进曲小管细胞进曲小管细胞小肠小肠粘膜内层细胞粘膜内层细胞皮肤皮肤上皮细胞上皮细胞弱弱睾丸睾丸输精管与支持细胞输精管与支持细胞表表3-1 3-1 生物转化的主要器官和细胞生物转化的主要器官和细胞2/8/202383 内质网（微粒体）内质网（微粒体）细胞质细胞质 线粒体线粒体 细胞核细胞核 溶酶体溶酶体细胞中的生物转化酶分布细胞中的生物转化酶分布2/8/202384三、生物转化反应类型三、生物转化反应类型（一）I 相反应：氧化、还原、水解（二）II 相反应：结合反应2/8/202385（一）（一）相反应相反应 1.氧化反应（氧化反应（oxidation）为化学毒物代谢的第一步，为化学毒物代谢的第一步，反应部位以反应部位以微粒体内为主微粒体内为主，也可发生在微粒体外。，也可发生在微粒体外。微粒体微粒体（microsome）：是组织经细胞匀浆和）：是组织经细胞匀浆和差速离心后，内质网形成的囊泡和碎片。差速离心后，内质网形成的囊泡和碎片。2/8/202386（1 1）细胞色素）细胞色素P P450450酶系酶系（2 2）黄素单加氧酶）黄素单加氧酶（3 3）微粒体外的氧化反应）微粒体外的氧化反应氧化反应酶系氧化反应酶系2/8/202387（1）细胞色素）细胞色素P450酶系酶系 因细胞色素因细胞色素P450P450含有的血红素铁在还原态含有的血红素铁在还原态时与时与COCO结合形成的复合体结合形成的复合体在光谱在光谱450nm450nm处有最处有最大的吸收峰而得名大的吸收峰而得名，又称为混合功能氧化酶，又称为混合功能氧化酶（MFOMFO）或单加氧酶（）或单加氧酶（monoxygenasemonoxygenase）。）。2/8/202395P450催化的主要反应类型催化的主要反应类型脂肪族与芳香族羟化脂肪族与芳香族羟化环氧化环氧化杂原子（杂原子（S-、N-、I-）氧化和）氧化和N-羟化羟化杂原子（杂原子（S-、N-、O-）脱烷基）脱烷基氧化基团转移氧化基团转移酯裂解酯裂解脱氢脱氢2/8/202396（2）黄素单加氧酶）黄素单加氧酶（flavin-containing monooxygenase,FMO）位于肝、肾、小肠、脑和肺组织的微粒体，以FADFAD为辅酶，催化反应是需要NADPHNADPH和O2O2催化S S、N N、P P 杂原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反应。有5 5种亚型，具有物种或组织特异性。所以，FMO催化的反应与P450有交叉和重叠，但作用机制不同。2/8/2023971）醇脱氢酶（ADH）2）醛脱氢酶(ALDH)3）二氢二醇脱氢酶4）钼羟化酶5）单胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）过氧化物酶依赖性的共氧化反应毒理学意义：这些酶均可催化某些致癌物的代谢活化。（3 3）微粒体外的氧化反应）微粒体外的氧化反应2/8/2023982.还原反应还原反应(reduction)参与反应的酶为参与反应的酶为细胞色素细胞色素P450和和黄素蛋白酶黄素蛋白酶；此外，肠道菌群还原酶；此外，肠道菌群还原酶的活性较高。的活性较高。2/8/202399还原反应还原反应（1）硝基和偶氮还原：经肠道菌群及P-450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基还原：位于肝、肾、脑等的胞浆中，催化酮类还原为仲醇。（3）醌还原：单电子还原产生半醌自由基等，引发脂质过氧化。（4）脱卤反应：有些可损害机体。2/8/2023100 3.水解反应（hydrolysis）酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶 肽酶肽酶 环氧化物水解酶环氧化物水解酶2/8/2023103 相反应中，指化学毒物原有的或经相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。结果：水溶性增加（甲基化和乙酰化除外），排泄增加，但也可引起代谢活化。结合反应主要在肝脏进行。（二）（二）相反应（结合反应）相反应（结合反应）根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合与硫酸结合2/8/2023112四、影响外源化学物生物转化的某些因素四、影响外源化学物生物转化的某些因素1.遗传因素：物种、性别、年龄、生理、营养遗传因素：物种、性别、年龄、生理、营养状态状态代谢酶的种类、分布、数量、活性差别。代谢酶的种类、分布、数量、活性差别。2.环境因素：干扰代谢酶的合成与催化过程环境因素：干扰代谢酶的合成与催化过程代谢酶的诱导和抑制。代谢酶的诱导和抑制。2/8/2023113（一）毒物代谢酶的遗传多态性（一）毒物代谢酶的遗传多态性遗传多态性遗传多态性（genetic polymorphism）：）：指在群体中出现了频率大于指在群体中出现了频率大于1%的多种等位的多种等位基因形式。基因形式。很大程度上决定了个体对毒物所致毒很大程度上决定了个体对毒物所致毒效应的易感性，目前已成为毒理学研究的效应的易感性，目前已成为毒理学研究的热点。热点。2/8/2023114代谢酶的基因多态性代谢酶的基因多态性CYP1A1（芳烃羟化酶）（芳烃羟化酶）存在存在Msp1多态多态与第与第7外显子多态，与肺癌、膀胱癌、乳腺癌、外显子多态，与肺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌结肠癌谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶（转移酶（GST）可分为）可分为T1、M1、P1多态，肺癌、膀胱癌、睾丸癌多态，肺癌、膀胱癌、睾丸癌N-乙酰转移酶（乙酰转移酶（NAT）的等位基因变异）的等位基因变异结肠癌、膀胱癌结肠癌、膀胱癌2/8/2023115 （二）毒物代谢酶的诱导和阻遏（二）毒物代谢酶的诱导和阻遏1.1.酶的诱导（酶的诱导（enzyme inductionenzyme induction）一些外）一些外源化学物引起某些毒物代谢酶的合成增加源化学物引起某些毒物代谢酶的合成增加并伴活力增强的现象。并伴活力增强的现象。诱导剂诱导剂(inducer)(inducer)凡具有诱导效应的毒物凡具有诱导效应的毒物。2/8/20231161）双功能：诱导）双功能：诱导、相酶相酶2）单功能：只能通过）单功能：只能通过ARE诱导诱导相酶的合成相酶的合成2/8/2023117主要诱导剂主要诱导剂巴比妥类：苯巴比妥（巴比妥类：苯巴比妥（PBPB）为代表）为代表多环芳烃类：多环芳烃类：3-3-甲基胆蒽（甲基胆蒽（3-MC3-MC）为代表）为代表醇醇/酮类酮类甾类甾类氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂2/8/20231182.毒物代谢酶的阻遏毒物代谢酶的阻遏（enzyme repression）指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。一些代谢酶的合成。比较少见比较少见2/8/20231191 1、竞争性抑制、竞争性抑制 2 2非竞争性抑制非竞争性抑制（1 1）与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合）与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合（2 2）破坏酶）破坏酶 （3 3）减少酶的合成）减少酶的合成 （4 4）变构作用）变构作用 （5 5）缺乏辅因子）缺乏辅因子（三）毒物代谢酶的抑制和激活（三）毒物代谢酶的抑制和激活2/8/20231201竞争性抑制：竞争性抑制：两种不同的毒物在同一个酶的活两种不同的毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制性中心发生竞争性抑制 如如1，2亚乙基二醇和甲醇中毒，此两种毒亚乙基二醇和甲醇中毒，此两种毒物经醇脱氢酶催化代谢而导致毒性，临床上给物经醇脱氢酶催化代谢而导致毒性，临床上给予乙醇治疗，因乙醇与此酶有更大的亲和力，予乙醇治疗，因乙醇与此酶有更大的亲和力，故可降低故可降低1，2亚乙基二醇和甲醇的代谢和毒亚乙基二醇和甲醇的代谢和毒性。性。2/8/20231211）与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。）与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。如如二乙基氨基苯丙基乙酯（二乙基氨基苯丙基乙酯（SKF525 A）和胡椒基丁醚与）和胡椒基丁醚与P450的结合而抑制其活性。的结合而抑制其活性。对氧磷能抑制羧酸酯酶，以致马拉硫磷水对氧磷能抑制羧酸酯酶，以致马拉硫磷水解速度减慢，加强马拉硫磷的生物学作用，表解速度减慢，加强马拉硫磷的生物学作用，表现为对昆虫杀虫效果增强，对人畜毒性增高。现为对昆虫杀虫效果增强，对人畜毒性增高。2非竞争性抑制非竞争性抑制2/8/2023122 如四氯化碳、氯乙烯、肼等的代谢产物可与P450共价结合，破坏其结构和功能。2）破坏酶）破坏酶 2/8/2023123 如氯化钴抑制涉及血红素合成的如氯化钴抑制涉及血红素合成的氨基酮戊酸合成氨基酮戊酸合成酶，并增加血红素氧化酶活性，故可抑制酶，并增加血红素氧化酶活性，故可抑制P450酶系活性。酶系活性。4）变构作用）变构作用 如一氧化碳可与如一氧化碳可与P450结合，引起变构作用，阻碍结合，引起变构作用，阻碍其与氧结合其与氧结合。5）缺乏辅因子）缺乏辅因子 马来酸二乙酯可耗尽马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他毒物经，抑制其他毒物经GST结合结合代谢。代谢。3）减少酶的合成）减少酶的合成2/8/2023124 是是指指外外源源化化学学物物直直接接作作用用于于酶酶蛋蛋白白，使使其其活性增加。较少见。活性增加。较少见。如如异异喹喹琳琳和和克克霉霉唑唑在在体体外外可可使使微微粒粒体体环环氧氧化化物物水水解解酶酶（mEHmEH）水水解解苯苯乙乙烯烯氧氧化化物物的的活活性性增加增加5 5倍。倍。毒物代谢酶的激活（毒物代谢酶的激活（activation）代谢酶被诱导和抑制的研究意义1、多种化学物同时作用或者先后作用，如某种化学物能诱导或抑制代谢酶，则可以改变其他化学毒物的代谢。2、当化学毒物在体内是经过代谢活化，如代谢酶被诱导，则表现出毒性增加，反之，毒性减少。第三节、毒物动力学毒物动力学（toxicokinetics）：以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学的规律。毒物动力学研究意义明确靶器官；揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒效应强度和性质之间的关系；探