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麻醉药理学的发展前景探讨,麻醉学论文麻醉药理学anesthetic pharmacology与神经药理学和心血管药理学等一样，是药理学的一个分支，是麻醉常用药物全麻、局麻、肌松、镇痛药及其他麻醉辅助用药的药理学。中国古代用 麻沸散 及曼陀罗、乌头、闹洋花、茉莉花根等，与酒同服麻醉。西欧古代也曾用罂粟、 曼陀罗、曼德拉草和酒精等进行麻醉。但这些麻醉效果均不确实且不安全，直到1846年乙醚麻醉的成功，才揭开近代麻醉学的序幕。1956年氟烷应用于临床，因麻醉作用强，诱导迅速平稳、清醒迅速及不易燃烧爆炸等优点迅速取代乙醚而风行数十年。随后，甲氧氟烷已淘汰、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等当代氟化麻醉药相继问世，成为吸入麻醉药的主流。近年来，又开场试用氙气麻醉。吸入麻醉药的发现史见图1.图1 吸入麻醉药的发现历史1970年徐州医学院的医务人员率先进行了 中药麻醉 ,最初是用中药汤剂口服，后经进一步的研究发现其主要药物是洋金花，而洋金花的主要有效成分是东莨菪碱，故由中药汤剂发展为洋金花总碱静脉复合麻醉，再发展为东莨菪碱静脉复合麻醉。1872年Gre用水合氯醛开启了静脉麻醉药的先河。Helmut Weese于1932年报道了几千例苯巴比妥静脉麻醉病例。1934年出现硫喷妥钠。普尔安1956年用于临床，随后羟丁酸钠1956年、氯胺酮1962年、依托咪酯1973和丙泊酚1977先后用于临床麻醉。可卡因1884年是最早用于临床麻醉的局部麻醉药，而普鲁卡因的合成1905年奠定了局部麻醉药的基础。丁卡因1930、利多卡因1944、布比卡因1960和罗哌卡因1988相继问世，成为当前最常用的局麻药。1935年King从筒箭毒中分离出氯化筒箭毒碱。1942年Griffiths将其作为肌松药用于临床。 1951年Theolaff将琥珀胆碱用于临床，成为去极化肌松药的代表。随后泮库溴铵、阿曲库铵、维库溴铵和罗库溴铵等非去极化肌松逐步成为肌松药的主角。但自乙醚应用100多年以来，麻醉药理学却没能构成独立的学科，麻醉药理学知识多在麻醉学著作内。直到近30年左右，国外才有麻醉药理学的专著问世。国内药理学家中研究麻醉药理学者很少。吴珏、丁光生和艾世勋是中国第一代临床麻醉学家，也是著名的药理学家。他们是国民根据美国的建议，用庚子赔款的经费，于1947年选派到美国学习临床麻醉的。丁光生先生是唯一健在的著名药理学家和编辑学家。除此之外，盛宝恒教授也做过系统的局麻药毒性防治实验研究。1985年徐州医学院率先创办了麻醉学本科专业，组建了国内第一个麻醉药理学教研室，出版了戴体俊主编的(麻醉药理学讲义内部印刷，其后又出了修订版。随着全国设置麻醉学专业的院校越来越多，便正式出版了全国麻醉学专业试用教学资料(麻醉药理学郑斯聚和段世明主编，中国医药科技出版社，1990年。经几年试用，1996年由上海科学技术文献出版社出版了段世明和郑斯聚主编(麻醉药理学。2000年，包括段世明教授主编的(麻醉药理学在内的麻醉学专业教学资料一套7册被教育部列为 面向21世纪课程教学资料 ,由人民卫生出版社出版。随后，(麻醉药理学又出版了第二版戴体俊主编和第三版戴体俊和喻田主编。2006年，人民卫生出版社出版了戴体俊主编的(麻醉药理学实习指导与习题集 ，随后发展为(麻醉机能实验学，后者2018年被评为江苏省精品教学资料。2018年，人民卫生出版社出版了戴体俊教授主编的供护理学专业麻醉专科方向使用的(药理学。这些教学资料为麻醉学科的人才培养和麻醉药理学的发展做出了宏大奉献。迄今，我们国家开设麻醉学专业的院校已有60余所，除本科生之外，还招收了大量的博士和硕士研究生。为引领药理学工作者参与麻醉药理学研究，2018年中国药理学会麻醉药理学专业委员会成立，徐州医学院戴体俊教授任首届主任委员，2020年连任。中国药理学会麻醉药理学专业委员会成立以来，积极开展活动，每年举办1次全国学术会议。 2021年4月，还主办 2021国际麻醉与神经科学论坛 主编了将普通药理学与麻醉药理学有机融合的 (简明药理学，2020,2020和2021年(麻醉药理学进展及编写中的(实用麻醉药理学和(麻醉药理实验方式方法学等。2麻醉药理学研究进展2.1全身麻醉药2.1.1吸入麻醉药当前应用最广的是七氟烷，其次是异氟烷、恩氟烷和氧化亚氮，其余应用极少或已淘汰。1作用机制：至今尚未说明。自乙醚问世170年来，人们进行了大量研究，提出百余种假讲，华而不实，比拟重要的有 脂溶性脂质学讲 、 热力学活性学讲 、 临界容积学讲 、 相转化学讲 、 突触学讲 和 蛋白质学讲 等等。现多数学者以为， 麻醉 是多效应、多机制、多部位和多靶点的。即 麻醉 包括镇痛、肌松、 催眠、意识消失、认知障碍、抑制异常应激反响等众多效应；各效应的机制可不一样，故没有所谓的 麻醉 受体； 麻醉 既有受体等特异性机制，也有脂质学讲等非特异性机制 ;全麻药作用于从脑到脊髓整个中枢神经系统、周围神经及肌肉等多个部位；牵涉细胞膜脂质、受体、离子通道、载体、转运体等多个靶点。2给药途径：传统的吸入麻醉药均经呼吸道吸入给药，但人们也在探寻求索其他途径，如注射和鼻内给药等。Krantz等1962年就将甲氧氟烷溶于甘油一酯等，给兔、犬、猴静注。戴体俊等直接给兔、小鼠注射挥发性麻醉药乙醚、氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷原液测定sc,ip,im,iv给药途径的ED50和LD50等，证实吸入麻醉药是能够注射给药的。刘进更制成乳化异氟烷，已被中国国家食品药品监督管理总局批准临床试验。七氟烷还被制成微乳剂。3其他作用：人们已开场注意吸入麻醉药对呼吸、循环、发育期及老年期的影响，关注对器官的保卫作用。2.2.2静脉麻醉药当前应用最广的是丙泊酚，其次是依托咪酯和氯胺酮，其余如硫喷妥钠和羟丁酸钠等应用极少或已淘汰。静脉麻醉药的作用机制亦未说明。仅知氯胺酮则是N-甲基-D-天冬氨酸NMDA受体的非竞争性阻断药，其麻醉作用即与阻断NMDA受体有关。为减轻刺激性，丙泊酚和依托咪酯均进行剂型改造。水溶性的依托咪酯已制成乳剂。难溶于水的丙泊酚是乳剂，有众多缺点，其水溶性 前药 磷丙泊酚fospropofol已在美国注册上市。除此之外，静脉麻醉药也多用靶控输注。2.2局部麻醉药当前使用较多的局麻药是利多卡因、罗哌卡因、左旋布比卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因和布比卡因等。局麻药的作用机制以为是局麻药阻滞神经元细胞膜电压门控钠通道内侧，靶点是钠通道 亚单位的第D4区的S6节段上的氨基酸残基。盛宝恒等通过系统实验提出，治疗局麻药中毒不仅要抗惊厥，更要维持循环功能。2.3肌松药现以为，理想的肌松药应为非去极化型，故临床上应用广泛，成为主流。去极化型肌松药仅琥珀胆碱因超速效、短效还在使用。已经知道去极化型肌松药为N2胆碱受体冲动剂，但其作用机制仍未说明。 去极化肌松药至今还缺乏满意和有效的拮抗药。非去极化肌松药除传统的抗胆碱酯酶药外，还可用Sugammadex拮抗。SugammadexOrg25969是一个经修饰的 -环糊精，其三维构造像一个中空的环桶型。其与甾类非去极化肌松药如罗库溴铵4个带正电荷氮间依靠范德华力及氢键构成11相对牢固的复合物，进而拮抗甾类非去极化肌松药的作用，而对苄异喹啉类肌松药及去极化肌松药无明显效果。2.4镇痛药当前临床麻醉应用最广的镇痛药是芬太尼fentanyl及其衍生物-舒芬太尼sufentanil、阿芬太尼alfentanil和瑞芬太尼remifentanil。它们均为 型阿片受体冲动药。阿芬太尼的镇痛强度为芬太尼的1/4,持续时间为其1/3.舒芬太尼与阿片受体亲和力强，故其镇痛作用最强，为芬太尼的510倍， 持续时间为芬太尼的2倍。瑞芬太尼的效价与芬太尼类似，注射后起效迅速，药效消失快，是真正的超短效阿片类药。其构造中有酯键，可被非特异性胆碱酯酶迅速水解，不管静脉输注时间多长，其血药浓度减半的时间即静输即时半衰期，context-sensitive half-time始终在4 min以内，故更合适于静脉滴注用于手术。2.5血容量扩大药人工合成胶体液有羟乙基淀粉、右旋糖酐、明胶和氟碳化合物4类。羟乙基淀粉hydroxyethyl starch或hetastarch,HES于20世纪70年代面世，其研制固然较晚，但本身发展较快。第一代是高分子量高取代级的羟乙基淀粉；第二代是中分子量中取代级的羟乙基淀粉；第三代是中分子量低取代级的羟乙基淀粉。明胶制剂gelatins是以精制动物皮胶或骨胶等为原料，经化学合成的血浆容量扩大药。当前应用于临床的明胶制剂主要是尿素交联明胶如haemaccel和变性液体明胶琥珀酰明胶， gelofusine。右旋糖酐dextran于20世纪40年代应用于临床。因具有扩容时间长，改善微循环和抑制术后静脉血栓构成等优点，曾用作休克初步治疗的首选胶体溶液。但随着HES、变性明胶的出现，加上右旋糖酐对凝血功能有明显影响，又有右旋糖酐-半抗体的潜在过敏反响等，右旋糖酐的临床应用遭到限制。当前，临床常用的制剂是中分子右旋糖酐和低分子右旋糖酐，1966年Clark和Gollan实验证明自主呼吸的小鼠能够淹没在常压下全氟液体中而存活，进而创始了全氟碳化合物作为呼吸气体载体的生物医学研究。全氟碳化合物perfluorocarbons,PFC或perfluorochemicals,PFCS是将碳氢化合物中的氢原子全部由氟原子替代而产生的合物，直径在0.2 m下面，是不溶于水的惰性物质，化学性质非常稳定，无毒，在体内不发生代谢转化。当前所用的氟碳乳剂主要有2种：Fluosol-DA20%和Fluosol-43.PFC的载氧能力主要来自物理性溶解，且遵循亨利定律，即氧分压和氧含量呈直线关系。随着氧分压的改变，氟碳化合物能够溶解或释放出氧。由于PFC的载氧能力还不强，所以应用时必须使用高浓度氧吸入才能发挥最好作用。2.6 2肾上腺素受体冲动剂可乐定clonidine为 2肾上腺素受体的冲动剂，其受体选择性 2 1,为2201,可镇痛、镇静、降压、抗焦虑、稳定血流动力学、抑制消化道功能及加强麻醉药作用。但国内无商品注射液。右旋美托咪啶dexmedetomidine,DEX是美托咪啶的右旋异构体，为 2受体冲动剂，受体选择性 2 1,为16201,受体亲和力是可乐定的78倍，且内在活性也强于可乐定。该药国内已生产并广泛应用，其不良反响少，适用于重症监护治疗期间气管插管和使用呼吸机病人的镇静。同时，由于 可唤醒镇静药 的特性，使DEX逐步成为神经外科麻醉和危重监护病房的辅助药和镇静药。2.7其他由于单一药物难以完成较大手术的麻醉，故临床上多采用复合麻醉，这使得药物互相作用问题更为突出。对此，麻醉药理学工作者进行了大量的基础与临床研究，提出 协同 、 拮抗 等定义亟待统一及建议，提出了合并用药定量分析的建议公式等。除此之外，在控制性降压药、手术性疼痛、神经病理性疼痛、认知功能障碍等方面也有较多进展，不再逐一赘述。3麻醉药理学的发展前景麻醉药理学是一门年轻的学科，空白甚多。由于当下麻醉药理学研究主要是麻醉工作者，当务之急是发动更多的药理学工作者参与麻醉药理学研究。已有稳定科研方向者，可研究麻醉药物在该方向的作用及机制。建议对常用的麻醉药物进行系统、全面的药理学研究，明确其作用谱、作用特点、适应证、不良反响及药代动力学等。由于吸入麻醉药亦可注射给药，这应不是难事。麻醉药物有多种效应， 也必然有更多用处，研究成果对丰富药理学、扩大麻醉药物适应证均有较大意义。对全麻药作用机制研究，除与麻醉学家密切合作外，还要与神经学家、影像学家、生物物理学家、计算机专家、药物学家等多学科合作。相信通过大批药理学工作者的参与，必将大大推进麻醉药理学的发展，具有中华特点的中国麻醉药理学必将傲然挺立！