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新药制剂中的降解物质 Q3b 新药制剂中的降解物质 Q3b 1 介绍 11 本指导原则的目的 本文件为新药制剂在注册或上市申请中，对其降解物质含量和降解物质界定的申报提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。1.2背景 本指导原则作为新原料药中的降解物质指导原则的附件，新原料药中的降解物质应被视作基本准则。13 本指导原则的范围 本原则仅阐述药物制剂中活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和(或)内包装密封系统的反应产物(本原则统一称作降解产物)。它不包括赋形剂产生的降解物质，以及用于临床研究开发阶段的药物制剂的管理，亦不涉及生物及生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。不包括：(1)外源性污染物(不应该存在于新药制剂中，可以用 GMP 来控制 1；(2)多晶型(一种新原料药的固态性质)；(3)对映体降解物质。存在于新原料药中的降解物质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物。2.报告的说明和降解物质的控制 申报者应总结在制剂的稳定性考察和生产中所发现的降解产物。该总结应包括对制剂中可能的降解途径和因与赋形剂和(或)直接接触容器反应所产生降解物质的科学评价。另外，申报者还要对制剂降解产物检测的实验室研究工作进行总结，包括开发过程中生产的批次和能代表规模生产的批次的试验结果。应对不属于降解产物的降解物质进行说明，如来自于原料、赋形剂及其相关的降解物质。应对以模拟上市工艺生产的有代表性批次中的降解物质情况与用于研究开发的批次的产品作相互比较，它们之问存在的任何差异应被探讨。在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的降解产物，如果等于或超过附件 I 中给出的阈值时，则应对这些降解产物作出鉴定。若对某一降解产物作鉴定不可行，则应在注册和上市申请中说明，即：已对该项工作中作过努力，但未成功。低于限度的降解产物通常不需要鉴定。但是，对于那些可能有不寻常功效或产生毒性或明显的药理作用的降解产物，虽然低于鉴别阈值却仍需要建立分析方法。在个别情况下，技术因素（如：生产能力，较低的原料/赋型剂比值，以动物或植物为原料较粗糙的产品作为赋型剂的使用）可以作为以模拟上市工艺的生产经验为依据建立的可供选择阈值对其进行选择调节理由的一部分。3.分析方法 在申请注册或上市的文件中，应包括证实对降解产物检测和定量的分析方法是论证过的并适合的内容(参照Q2A 和 Q2B 的分析验证指南)。分析方法应经过论证以表明其对确定或未确定的降解产物由特定的专属性。因此，该验证应包括贮藏在强力条件下的样品，强力条件包括:光，热，湿度，酸/碱水解，和氧化。当分析方法发现除了降解产物（如：原料，原料合成时产生的降解物质，赋型剂和起源于赋型剂的降解物质）之外还有其它的峰，这些峰应当在色普图上表明并在验证文件中对其来源进行讨论。分析方法的定量限不低于报告阈值。降解产物的量可以用一系列的技术手段测定，包括诸如将降解产物的响应值与合适的参比对照品的响应值比较，或与新原料药自身的响应值相比较。在控制降解产物的分析方法中所用到的参比对照品应按它们所用的目的进行定性和定量。原料药可被用来估测降解产物的量。当响应因子不接近时，如果应用校正因子或高估降解产物的话，则仍可用该方法。用于评估已确定或未确定的降解产物的分析方法和接受标准常常是基于分析方法学上的假设(如相同的检测响应)。这些假设在注册或上市申请时应进行讨论。用于研制开发期间的制剂和模拟上市工艺生产的制剂，分析方法上如有差异，亦应进行讨论。4.各批次产品降解物质含量的报告 在注册申请时应提交用于临床、安全性、稳定性试验的所有相关批次以及模拟上市生产有代表性批次的新药制剂的分析结果。定量结果应用数字表述，而不应当用概括性的词语如：“符合，符合限度”等来表述。任何高于报告阈值（见附录 1）的降解物质和新药品中药观察到的总降解物质都应当与提交的分析方法附在一起。低于 1.0的结果(如：0.06，0.13)，等于或高于 1.0的结果应精确到小数后一位（如：1.3）。结果应当尽可能地使用简便的原则（见附录 2）。各降解物质均应以编号或以合适的参数(例如：保留时间)表示。如果将采用较高的报告阈值，它应当经过充分的验证。所有高于报告阈值的的降解物质都应当作为总降解物质总结和报告。应提供代表性的批次样品(包括长期和加速稳定性试验条件)的标明峰色谱图（或相当的数据(如果采用其他方法)）。申请者应当保证如果有要求的话，单独批次的完整降解物质文件（如：色普图）能够获得。注册申请中描述的新制剂每批的文件应当包括：枇号、规格和产量 生产日期 生产地点 生产工艺 直接接触的容器密封系统 降解产物的含量(单个的和总量)批次的用途（临床研究或稳定性研究）所用的分析方法的参考文献 用于该制剂的原料的批号 稳定性研究的贮藏条件 5.规范中降解物质列表 新药制剂的规范应包括在上市产品的生产过程中和在推荐的贮藏条件下可能出现的降解产物的列表。稳定 性研究、降解途径的了解、产品开发研究以及试验室研究可被用来鉴定降解的情况。在新药制剂规范中将要检测的降解物质应根据模拟上市生产的批次所发现的降解物质来选择。在本指导原则中，列入新药制剂规范带有特定接受标准的降解物质称为特定降解物质。特定降解物质可能是已确定的，也可能是未确定的。应阐述规范中这些降解物质被列入和不被列入的理由，包括对用于安全性和临床研究中的批次中所发现降解物质情况的讨论，以及对模拟上市工艺生产的原料中降解物质概况的考虑。特定的确定降解物质应与其含量大于附录 1 中给定的阈值的未确定降解物质一起考虑。对于那些具有特殊功效或产生毒性或未料想到的药理作用的降解物质，其分析方法的定量限度或检测限度必须与该降解物质应被控制的量相当。对于未确定的降解物质，应明确说明使用的方法和确定降解物质量时采用的假设。在规范中，特定的未确定的降解物质应采用适当的定性分析描述标记(例如：未确定降解物质 A，其相对保留时间为 09)。最后，对于任何一个非特定降解物质和总降解物质接受标准都应当在一个不大于确认阈值（参见附录 1）的总接受标准之内。对于给定的降解物质，在其接受标准建立时（如果可行的话）应当考虑到其原药的接受标准，如：它的的确认水平，在稳定性研究时其增加，新药制剂的模拟货架寿命和建议的贮藏条件。而且，建立的接受标准不能高于给定的降解物质的确认水平。换句话说，如果没有安全性方面的问题，降解物质限度应根据建议采用的商业工艺生产的新药制剂批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的变异以及药新药制剂的稳定特征留有足够的余地。尽管常规生产中的变化是可以预料的，然而批与批之间降解物质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的控制和论证（参见 ICH Q6A 的规范指南，判断图 2，关于新药制剂的特定降解物质的接受标准的建立）。在本指南中，将阈值精确到小数点后两位来表明特定降解物质和总降解物质接受标准的精密度，是没有必要的。总之，新药制剂应包括如下降解物质（如可行的话）：每种特定的鉴定降解产物 每种非特定的鉴定降解产物 任何接受标准低于鉴定阈值的未特定降解产物 总的降解产物 6.降解物质的鉴定 降解物质的确认是获得和评估数据的过程，是用来确保单个或某一些降解物质在特定水平上的生物安全性的。申报者应说明降解物质的接受标准的建立理由并包括安全方面的考虑。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个降解物质的水平即被认为是已经通过了确认。因止包括安全性和(或)临床研究期间所用的相关批次产品中降解产物的实际含量的任何资料都是有用的。对于同时也是动物或人体的重要代谢物的那些降解物质通常被认为是已经通过了确认。依据在安全研究中实际给定剂量和新药制剂的指导剂量之间的比较，如果降解物质的水平比先前的安全性研究中服用的实际高的话，就要考虑对其进行确认。论证应考虑如下因素：(1)在先前的安全性和(或)临床研究中服用被认为是安全的降解产物的量；（2）降解产物百分比的变化；（3）其他安全性因素。如果大于附件 I 中所给出的阈值时，而且所获得的数据不能用来证明规范中所建议的降解产物限度是合理的，则必须进一步研究以获取有价值的数据(见附件)。对于某些药物，可以根据科学原理和关心程度来考虑药物的类别和临床经验，对其降解物质确认阈值进行 适当调整；例如：证据表明某些降解物质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该降解物质的确认是非常重要的。在这种情况下，应制订更低的确认阈值。反之，如果考虑相似情况(病例、药物类别、临床情况等)后，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的确认阈值可以高一些。建议阈值改变应具体情况具体对待。鉴别和确认判断图(附件 3)描述了当降解物质含量超过了确认阈值时所应考虑到的事项。在一些情况下降低降解物质含量（如：保护性更好的容器密封性的使用和修改贮藏条件）使其低于阈值要比提供安全性数据来得简单，或者可以选择文献资料提供的充分数据来确认某一降解物质。如果两者均不可行，则应考虑增加安全性试验。确认一个降解物质的研究将取决于许多因素，包括病例数、每日剂量、给药途径、疗程。虽然可用分离出来的降解物质进行研究，但通常用含有被控制的降解物质的新原料药来进行研究。虽然本指南的目的不是应用在建立的临床研究开发期间，但是在开发的后期本指南中的阈值对于评估按照商业工艺生产的原药批次中观察到的新降解物质是有用的。任何在开发后期观察到的的降解物质都应当被鉴定（见附录 3“鉴别和确认判断图”）如果它的水平大于附录 1 给定的鉴别阈值的话。同样，降解物质的确认都应当考虑，如果它的水平大于附录 1 中给定的鉴别阈值的话。用于降解物质确认的安全评估研究应当将具有代表性含量的降解物质的新原料药与以前确认的物料进行比较。在安全评估研究时，应考虑使用有分离的降解物质的样品。7术语 降解产物 在生产和贮藏期间，由于光照、温度、pH 或水的作用，和(或)赋形剂和(或)直接接触容器密封系统互相反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的新的分子(亦称分解产物)。降解的概况 对在新原料药或制剂中检测到的降解产物的描述。开发研究 对制剂生产工艺的放大、优化、论证所作的研究工作。鉴定阈值 高于它时降解物质应当确认的一种限度 已确定的降解物质 化学结构已明确的降解物质 杂质 药物制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分 杂质的概况 对存在于药物制剂中的所有已确定和未确定的杂质的描述 新原料药 先前尚未在某一地区或成员国注册的具有治疗作用的活性部分(或为新分子体或新化学体)。它可以是某种已获批准的药物的一种复合物、简单的酯或盐 确认 是获得和评价数值的过程，单个降解物质或某些降解物质在这个数值水平上可以确保生物安全性 鉴定阈值 高于它时降解物质应当确认的一种限度 报告阈值 高于它时降解物质应当报告的一种限度。特定的降解产物 已被列入新药制剂规范中并规定了限度的所有已确定或未被确定的降解产物。未鉴定的降解物质 杂质结构特性未知，通过定性分析(例如：液相色谱相对保留时间)来定义的杂质。非特定的降解产物(Unspecmed Degradation PrOduct)：只由总接受标准规定了其限度的降解物质，但没有在新原料药规程中没有将其与其本身特定的接受标准一起单独列出 附录 1：新制剂中降解物质的阈值 报告阈值 每日最大剂量 阈值 1g 0.1 1g 0.05 鉴别阈值 每日最大剂量 阈值 1mg 1.0或 5ug，或低于 1mg10mg 0.2或 20ug，或低于 10mg2g 0.2或 2ug，或低于 2g 0.10 确认阈值 每日最大剂量 阈值 10mg 1.0或 50ug，或低于 10mg100mg 0.5或 200ug，或低于 100mg2g 0.2或 3ug，或低于 2g 0.15 1.每天服用的药物的量 2.降解物质的阈值以药物百分数或降解物质总日摄用量表示。如果降解物质毒性很重，降低阈值是可取的 3.升高阈值应当经过科学合理的评估。附录 2：申请中关于鉴别和确认的报告杂质结果的说明 最大日剂量为 50mg 原始结果（）报告结果（）降解物质的 TDI 方法 鉴别（阈值 0.2）确认阈值 200ugTDI（0.4）0.04 没有报告 20 没有 没有 0.2143 0.2 100 没有 没有 0.349 0.31 150 有 没有 1 0.550 0.61 300 有 有 1 最大日剂量为 1.9g 原始结果（）报告结果（）降解物质的 TDI 方法 鉴别阈值（0.2）确认阈值 200ugTDI（0.4）0.049 没有报告 1 没有 没有 0.079 0.08 2 没有 没有 0.183 0.181 3 有 没有 1，2 0.192 0.191 4 有 有 1 注解：1.鉴定之后，如果响应因子对于明显区别原始假设是决定性的，应当重新检测有关降解物质的时间含量和重新评估确认阈值（见附录 1）2.尽管 0.18的报告结果超过 0.16校正阈值，在这种情况下 TDI 不超过 3mg 该措施是可接受的