乌苯美司胶囊生产工艺的研究_方光明.pdf

1前言Ubenimex是Umezawa在1976年从橄榄状链霉菌（Strep-to-myces olivoreticuli）的培养液中发现了被称作Bestatin的活性物质，1987年乌苯美司胶囊（商品名Bestatin）正式在日本上市1。生产企业为日本化药株式会社，规格10mg和30mg。该药品可增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其他实体瘤患者。2处方及配料参考Bestatin说明书，选用相同种类的辅料，分别为：淀粉、十二烷基硫酸钠、蔗糖硬脂酸酯和硬脂酸镁。淀粉：为稀释剂，处方中用量约为86.95%。蔗糖硬脂酸酯（S15）：为非离子型表面活性剂，可降低界面张力，用作乳化剂、润湿剂、分散剂、增溶剂，据美国IIG收载，口服，持续作用型胶囊44.56mg，本品处方中用量为13.2mg，约占2.0%。十二烷基硫酸钠：为阴离子表面活性剂，在处方中起润湿剂和乳化剂的作用。易溶于水，在酸碱溶液中均有效。根据美国美国IIG收载。口服；胶囊最大用量15.00mg，在本品处方中最大用量约为6.6mg，约占1.0%。硬脂酸镁：润滑剂，常规用量为0.25%-2%，在本品处方中用量为1.1mg，占处方量的0.5%。表1 处方中辅料用量（%）成分乌苯美司淀粉十二烷基硫酸钠10%淀粉浆蔗糖硬脂酸酯（S-1570）硬脂酸镁用量10mg191.3mg2.2mg110mg4.4mg1.1mgw/w（%）4.5586.951.0010%2.000.503生产工艺的选择根据小试研究，选择湿法制粒填充工艺，采用不同的干混时间、湿混时间、烘干温度、总混时间等工艺参数，连续放大试制三批样品，批量为10000粒。对比检测各个工序的中间体的质量控制指标，选择出合适的工艺参数。3.1原辅料过筛分别称取原料药、淀粉，过100目筛。3.2制粒3.2.1干混将过筛后的乌苯美司和淀粉加入三维混合机中，按三维混合机标准操作规程操作，转速为25转/分，三批物料分别混合15、20、25分钟时，对角线取样5份，计算含量均匀度以考察最佳混合时间，结果见表2。表2 混合均匀性测定数据混合时间样品序号12345MeanRSD/%15 min物料一46.0846.6647.1847.7846.8746.911.3420min物料二46.0247.2946.5646.8946.2646.611.0825min物料三45.7247.1246.5347.0846.6846.631.22由表2 可知，混合转速为25rpm，混合时间1525min，三批样品混合均匀度良好，混合均匀度含量RSD3%（mg/g）。3.2.2粘合剂本品填充剂淀粉在处方中的用量大于80%，由于其粘性较差，因此使用10%淀粉浆作为粘合剂。其次，由于蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠处方量偏小，直接粉末混合难以保证均匀性，因此，将十二烷基硫酸钠溶入10%淀粉浆一并加入。但蔗糖硬脂酸酯不能直接加入淀粉浆中，蔗糖硬脂酸酯外加。3.2.3湿混制软材时搅切时间应适度掌握，一般凭经验掌握，用手捏紧能成团块而不粘手，手指轻压又能散裂得开。搅切时间长，粘性过强，制粒困难；搅切时间短，粘性不强，成粒性不好。经试验，湿混1020min所制的软材符合要求。【作者简介】方光明（1975-），男，甘肃人，讲师，从事生物化工的教学与研究。乌苯美司胶囊生产工艺的研究方光明（宁夏轻工业学校，宁夏回族自治区银川市，750011）【摘要】选择湿法制粒填充工艺，采用不同的干混时间、湿混时间、烘干温度、总混时间等工艺参数，连续放大试制三批样品，确定出乌苯美司胶囊的中试生产工艺的合适生产条件。【关键词】乌苯美司；胶囊；生产工艺；研究【中图分类号】R735.7【文献识别码】A【文章编号】2095-3518（2013）12-102-022013年12月第12期（总第181期）轻工科技LIGHT INDUSTRY SCIENCE AND TECHNOLOGY检测与分析102网络出版时间：2013-12-23 11:16网络出版地址：http:/ 制粒工艺考察物料物料一物料二物料三10%淀粉浆1.02kg1.02kg1.02kg搅切时间10min15min20min软材性状粘性较好、松紧度较好粘性较好、松紧度较好粘性较好、松紧度较好颗粒性状硬度较大、无细粉硬度较大、无细粉硬度较大、无细粉3.3干燥乌苯美司约230时分解，故可以耐受常规的干燥温度2。原料药在50存放3个月，80存放2日，无有关物质产生，性质较稳定2。故工艺选择60烘干3，并对干燥时间进行考察。取“制粒”项下三批湿颗粒，分别平铺于不锈钢托盘中，置于真空干燥器中，分别干燥1、2、2.5、3h时取样测定颗粒水分，结果见表4。表4 水分测定数据试样号1231小时4.173.773.872小时1.070.870.902.5小时0.330.470.433小时0.370.350.43由表4可知，干燥2小时水分含量约1.0%2.0%，可以满足胶囊填充的需要，故干燥温度60，干燥时间选择2h比较合适。3.4整粒由于本品内容物性状为白色粉末，故整粒筛网目数选择65目。3.5总混将干颗粒投入型混合机中，再分别加入处方量的蔗糖硬脂酸酯和硬脂酸镁，搅拌速度12rpm，分别混合4、6、8分钟取样，考察混合均匀度，测定结果见表表5。表5 总混工艺参数确定混合时间样品序号12345MeanRSD/%6min物料一45.9846.1945.2445.6544.6845.551.334min物料二44.6744.1545.6045.0944.9344.891.196min物料三45.3744.8943.7345.2344.8044.801.448min由表5 结果可知，混合转速为12rpm，混合时间48min，混合均匀性符合验证标准。4中试工艺总结（1）按处方配比取原料、淀粉分别过100目筛；（2）取原料药和淀粉，投入三维混合机中，启动转速，25rpm，混合1525分钟；（3）分次加入含十二烷基硫酸钠的10%淀粉浆，搅拌1020分钟，制软材；（4）将软材加入YK-60型摇摆式颗粒机中，65目筛制粒；（5）取湿颗粒置于不锈钢托盘中，厚度约为0.5cm，置于真空干燥器中，干燥时间2小时；（6）ZS350型振动筛，65目筛整粒；（7）将干颗粒和蔗糖酯肪酸酯、硬脂酸镁置于三维混合机中，转速12rpm，搅拌速度48min；（8）全自动胶囊灌装机填充。参考文献1周善学,艾林.乌苯美司应用研究进展J.国外医药:抗生素分册,1997,18(004):304-7.2準拠作成.日本病院薬剤師会記載要領（1998 年9 月）.2005,4.3高杨,于振新,赵立冬,等.乌苯美司口腔崩解片的研究J.湖南工程学院学报,2009,19(2):62.103