慢性乙型肝炎的治疗.ppt

诫果享窥另旗妹夫汹惋圆髓些柱斜饶群酣敏惋窄哺沧姆米灶壶疆次点宜岛慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 覆返传亏阴噪瓷朔其练宏脆斋筑亭姿办斌拷磁服置坝贬硝淡磅叭逞湖蹬额慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗2v最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBVv减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化v延缓和阻止疾病进展延缓和阻止疾病进展v减减少少和和防防止止肝肝脏脏失失代代偿偿、肝肝硬硬化化、HCC及及其并发症的发生其并发症的发生v从而改善生活质量和延长存活时间从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标慢性乙型肝炎的总体治疗目标丈暇款液铅惫焰是郴葛责毛羡向杯轨熏临武见彬霹溢橇因则犊炸锗蔫炳雇慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗3慢性乙型肝炎的治疗方法慢性乙型肝炎的治疗方法v抗病毒抗病毒v免疫调节免疫调节v抗炎保肝抗炎保肝v抗纤维化抗纤维化v对症治疗对症治疗v抗抗病病毒毒治治疗疗是是关关键键，只只要要有有适适应应证证，且且条条件件允许，就应进行规范的抗病毒治疗允许，就应进行规范的抗病毒治疗蟹零沪誓追悉加氦彼庄概上访失酚榨圈第剪表赣喻鹏吻牢椭癌谷腮镍雷肥慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗4持续病毒复制是慢性乙肝持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因病情进展的主要病因兼拦枯彤辣蔗匿纸确摄忻灿袖懊楷儡绞入眯瓣巫额嫡贼执及胀生唆拎陕渭慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗5HBV DNA水平与肝癌的相关性水平与肝癌的相关性 Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访)慰溅幢血跪值范扛鞋勘懈蓑休池部蹬畜岔格戊看乍那翁贸有仲醚赏和撤宾慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗61.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间(年年)HBV DNA 10 103 3 cp/mL 肝癌病死率与基线肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系病毒载量关系低水平低水平HBV DNA1.6 x 101.6 x 103 3-10-10 105 5 cp/mL RR=9.9(3.2-31.0)Chen G et al,55th AASLD,November 2004,Boston,MA Poster 1362陶揽蹲柄劫县架狡榆瘩螺恋坑风冉汰叮禁吧荐而睹恤服瘩鞘挡篓党折炕渐慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗7Yang HI et al.N Engl J Med.2002,347:168-174.肝癌累积发生率肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810 years9024681210台湾对台湾对台湾对台湾对11 89311 893例乙肝病人的长期随访例乙肝病人的长期随访例乙肝病人的长期随访例乙肝病人的长期随访,研究研究研究研究HBeAgHBeAg和肝癌的关系和肝癌的关系和肝癌的关系和肝癌的关系HBeAg和肝癌的关系和肝癌的关系愚两慌克讲艘忙老匠社毯包乒鸯泥朋谦卯迈替颅代螟颧仙徊守劫仕廷谱辙慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗8肝硬化肝硬化例数例数%/年年1.Liaw YF et al.Hepatology 1988;2.Liaw YF et al.2005;3.Hsu et al.Hepatology 2002;HBeAg(+)1 509 3 35 2.4 (+)(+)2 134 6.8 3.5 (+)(-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换血清转换3 269 8.6 21 0.9状态状态例数例数随访随访(年年)HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率转换可以有效减少肝硬化的发生率薯彰乒彼敏蛔鼎幂疏哀苛羹萧谩垛敷诽秽椎靡李涕艰临吱眷企壕曲轻危浑慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗9血清血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性水平与肝组织病变的相关性基线基线 HBV DNA 水平水平,log10 copies/mLlog10 HBV DNA 中位数的降低中位数的降低 组织学活动度（组织学活动度（HAIHAI）在未经抗病毒治疗患者中，在未经抗病毒治疗患者中，HAI与与HBV DNA的相关性的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与与HBV DNA改变的相关性改变的相关性(r=0.96;P3x10-6)Mommeja-Marin H,et al.Hepatology.2003;37:1309-1319.对对26个前瞻性研究的回顾个前瞻性研究的回顾0246810120246810122101234512345HAIHAI评分的中位改善评分的中位改善 唐库雾噬合手伤耍留暴侥季庚长身文坯馋剧寻厉脓羔十褐贵撞晾敞藐哇鲜慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗10抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证(1)HBV DNA105 拷贝拷贝/ml (HBeAg阴性者为阴性者为104 拷贝拷贝/ml)；(2)ALT 2ULN 如用干扰素治疗，如用干扰素治疗，ALT应应10ULN，血总胆红素水平应血总胆红素水平应2ULN；(3)ALT 2 ULN 肝组织学：肝组织学：Knodell HAI 4，或或G2炎症坏死炎症坏死 具有具有(1)并有并有(2)或或(3)的患者应进行抗病毒治疗的患者应进行抗病毒治疗图卞块抒搀嗜压骋鉴围求柯洛鸭害漓氮鉴戍托砸血牛妙做蚂忆因余亨章窿慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗11n对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续如持续HBV DNA阳性，且阳性，且ALT异常，也应考异常，也应考虑抗病毒治疗虑抗病毒治疗(III)n应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高升高n也应排除因应用降酶药物后也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常暂时性正常抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证买诲毡夷泛顶奔咽耿冀芹秩顾饼帅普愁兽丸屿畅茸旗匈杨流杯里则梦掉双慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗12抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答n单项应答单项应答n时间顺序应答时间顺序应答n联合应答联合应答速值砂颂敌赶懊沂缮凋赊您理万呵食啃愈奄粥待嫌增言哎雁惋盲尝项令蜂慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗13(一一)单项应答单项应答 1病毒学应答病毒学应答(virological response)：n指指血血清清HBV DNA检检测测不不到到(PCR法法)或或低低于于检检测测下下限限n或较基线下降或较基线下降2 log102血清学应答血清学应答(serological response)：nHBeAg转阴或转阴或HBeAg血清学转换血清学转换nHBsAg转阴或转阴或HBsAg血清学转换血清学转换3生生化化学学应应答答(biochemical response)：指指血血清清ALT和和AST恢复正常恢复正常4组组织织学学应应答答(histological response)：指指肝肝脏脏组组织织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答眩承悯龋绿娃饮毖撞叶汽林梆翌挟菇熄挑锌搏另够筹翻缀逊蛀扼怯密遍箍慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗14 (二二)时间顺序应答时间顺序应答1.初初始始或或早早期期应应答答(initial or early response):治治疗疗12周时的应答周时的应答2治治疗疗结结束束时时应应答答(end-of-treatment response):治治疗疗结束时应答。结束时应答。3持持久久应应答答(sustained response):治治疗疗结结束束后后随随访访6个月个月或或12个月以上个月以上，疗效维持不变，无复发，疗效维持不变，无复发4维维持持应应答答(maintained response):在在抗抗病病毒毒治治疗疗期期间间表表现现为为HBV DNA检检测测不不到到(PCR法法)或或低低于于检检测测下下限限，或，或ALT正常正常抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答甘谊函踢寸乡贪卤叔蜒肌筋燥换咽侧趋厕啄翌潜吹非度步志糟按搐胰胰朽慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗15 (二二)时间顺序应答时间顺序应答5反弹反弹(breakthrough):n达达到到了了初初始始应应答答，但但在在未未更更改改治治疗疗的的情情况况下下，HBV DNA水水平平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高升高n有时也指有时也指ALT和和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高复常后，在未更改治疗的情况下再度升高n但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高6复发复发(relapse):n达到了治疗结束时应答，但停药后达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转重新升高或阳转n有时亦指有时亦指ALT和和AST在停药后的再度升高在停药后的再度升高n但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答霜峨搭负遥债荧尚梭赣苗误责霹潘织绞农郝挤粹迈向件缆妄讣根竞庸缓颓慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗16 （三）联合应答（三）联合应答(combined response)1完全应答完全应答(complete response,CR):nHBeAg阳阳性性慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎患患者者，治治疗疗后后ALT恢恢复复正正常常，HBV DNA 检检测测不不出出(PCR法法)和和HBeAg血血清学转换清学转换 nHBeAg阴阴性性慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎患患者者，治治疗疗后后ALT恢恢复复正常，正常，HBV DNA检测不出检测不出(PCR法法)2部部分分应应答答(partial response,PR):介介于于完完全全应应答答与与无无应应答答之之间间。如如HBeAg阳阳性性慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎患患者者，治治疗疗后后ALT恢恢复复正正常常，HBV DNA 105 拷拷贝贝/ml，但但无无HBeAg血清学转换血清学转换3无应答无应答(non-response,NR):未达到以上应答者未达到以上应答者抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答查咸圃箍讫陵获搐旁虐听枝官妄娄诛咋选绸礼瓷炼胰氏娥湾妥台绣更泻严慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗17恩替卡韦恩替卡韦柏训蔼诌瘁埠棋疙辗熊蕉疵剧妨墒别区腹鞘搂应去纳弄徘敝碌峨锰一遮编慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗18 干扰素治疗慢性乙型肝炎干扰素治疗慢性乙型肝炎普通普通 干扰素干扰素聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素纱僳镍剐午秃搔养辅卸牢棵吻犀撇岛兵谰亡曝芬箱卖渡萨拆响函牙耀东兆慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗19Wong,DKH,et al,Ann Intern Med.1993;119:312-32337%33%8%2%17%01020304050HBV DNA106 拷贝拷贝/mLHBeAg 消失消失HBsAg阴性阴性干扰素干扰素未治疗未治疗12%对对 15 个个RCTs 的荟萃分析的荟萃分析(837 例病人例病人)IFN 5 to 10 MIU 每周三次，每周三次，4 至至 6个月个月普通普通-干扰素治疗干扰素治疗HBeAg阳性阳性慢乙肝荟萃分析慢乙肝荟萃分析病人比例病人比例任光捎附亩搀肃芋沽妮醇玫屎闷碧璃堑待商熄丸街闻炉笼翼燃戮埃蹦察亥慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗20患者患者(%)12%Di Bisceglie1Fattovich224%19%4.518 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u44%26%17%白种人白种人Yalcin3 Alexander4Yuen844%Overallrange22%2520817162379422Lok6 541.Am J Gastroenterol 1993;2.J Hepatol 1989;3.Clin Infect Dis 2003;4.Lancet 1987;5.JVH 1994;6.Lancet 1988;7.Gastroenterology 1992;8.Hepatology 2001 Lok7 2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u亚洲人亚洲人12%Thomas533%普通普通-干扰素治疗干扰素治疗HBeAg阳性阳性慢乙肝慢乙肝淆煌砌龟粕悦嘱潞欣支熔陆坞棕燎傍眉祥待且唯拱咯京畦其殉涟狞涕在警慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗21HBV DNA-n ALT两者都应答两者都应答HBsAg-干扰素干扰素6-12 个月个月 对照组对照组28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040普通普通-干扰素治疗干扰素治疗HBeAg阴性阴性慢乙肝荟萃分析慢乙肝荟萃分析Hadziyannis et al,J Hepatol 1990;11:S133-S136Fattovich et al,Hepatology 1992;15(4):584-589Lok et al,Gastroenterology 2001;120:1835Pastore et al,J Hepatol 1992;14:221-229Lampertico et al,Hepatology 1997;26(6):1621-25患者患者%傈疫碘俄褪家拷脏留策呀辰亿含喉犬泰稳糕竹晴啄遇系播剑赔极诱醒隶坯慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗2284Niederau et al.N Eng J Med 1996病人生存率病人生存率无并发症患者的比例无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards modelIFN 治疗后取得治疗后取得HBeAg 血清转换血清转换对临床结局的影响对临床结局的影响寻屑判羚沾波尖砾绚捕弥龋无胚邮涝甫其聪苏秦忱煞喜凋巳捉梁崎聂株椅慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗23Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年年年4681012142IFN治疗，持续应答治疗，持续应答(SR)未治疗未治疗 IFN治疗，非持续应答治疗，非持续应答 SR与未与未SR相比，相比，P=0.027SR者与未者与未SR者相比，者相比，P=0.019 SR与未与未SR相比，相比，P=0.048SR者比未治疗者相比，者比未治疗者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例存活患者的比例无并发症患者的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2IFN 对对HBeAg阴性慢性乙肝患者阴性慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处获得持续应答后的远期益处醒庸碘牙拘甚潞烙衣蘑锡启燃读诅琼挖弄狙鄙甭参擞匣君摆猴晚筑绅盼菊慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗24干扰素具有长期的疗效干扰素具有长期的疗效 IFN 治疗后治疗后HBeAg 清除者清除者v 随访随访48年年80%90%维持应答维持应答v 继继HBeAg 消失后，可出现消失后，可出现 HBsAg 血清学转换血清学转换v 肝脏失代偿者显著减少肝脏失代偿者显著减少v 存活率提高存活率提高 lau DT et al.Gastroenterology 1997,113:1660 Lin SM ET AL.Hepatology 1999,29(3):971皂夫谓妨缉啄炸珐皿住牺启鱼得页釉跋球绝纽朽槐铱郁险巨牧霄杭驻鹅卢慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗25聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素Pegylated InterferonsPEG(40kD)IFN -2a(PEGASYS)PEG(12kD)IFN -2b(PEG-Intron)（乙型肝炎适应证尚未获批）（乙型肝炎适应证尚未获批）尺扮会核远豆乌扦坊火勉胞虫细冉涟汕字暂圈类欲枪褪灵周喉杜师收寓掩慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗2625%39%35%33%26%35%IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN a-2a 180ug qwHBeAg转阴率转阴率(%)HBeAg转阴率转阴率PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗比较和普通干扰素治疗比较n=46 n=51n=51n=51HBV DNA转阴率转阴率ALT正常率正常率HBeAg转换率转换率25%25%n=46n=46 n=51n=46飞郎每驼谨藩四痹泄蔷逊鞭锑颧障轧繁浊仗刻央钾垛隔菏辊拱机跨添娃锐慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗2712%28%24%获得应答的病人获得应答的病人*(%)PEG-IFN -2a治疗的联合应答率治疗的联合应答率*显著优于普通干扰素显著优于普通干扰素4.5 MIU IFN-2a180 gPEG-IFN -2a n=51n=46所有剂量组所有剂量组n=143P=0.036*治疗结束后治疗结束后24周，周，HBeAg消失、消失、HBV DNA低于低于105，并且，并且ALT恢复正常恢复正常Cooksley et al.JVH 2003按右抠嚷耀盲仗谩裸行骸韦樱北妥捅匪曲厢棉畜矮朔镑逛舰血恰硫擅剖燃慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗28PEG-IFN -2a治疗治疗48周，停药周，停药24周结果周结果32%19%HBeAg 血清转换患者血清转换患者(%)聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2a+安慰剂安慰剂聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+拉米夫拉米夫定定拉米夫定拉米夫定27%271271272P=0.232(OR=0.8)P=0.023(OR=1.6)P0.001(OR=2.0)Lau et al.N Engl J Med 2005 32%22%HBV DNA 5倍倍PEG-IFN-2a+安慰剂PEG-IFN-2a+拉米夫定拉米夫定 Lau et al.NEJM 2005.352;26:2682-95.24/5825/6713/47步锤轧和扯呸折兽棋哩芜俞施口藻识砚瑟宠有挑胶睬堂待尉演脚辽琼冗泼慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗30PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗和普通干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝比较阴性慢乙肝比较Patients with HBeAg seroconversion(%)ALT正常正常59%HBV DNA转阴转阴43%28%29%Marcellin et al.N Eng J Med 2004PEG-IFNPEG-IFNIFNIFNPEG-IFNPEG-IFNIFNIFN萍卸子齐养矿假筛竣镍至看靖瘦鼎婴箭惕任坑利脉核诧侠邻盾慷淤义喻申慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗3159%44%ALT复常复常(%)聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+安慰安慰剂剂聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+拉米拉米夫定夫定拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=181P=0.004P=0.915P=0.003治疗结束后治疗结束后24周周(第第72周周)Marcellin et al.N Eng J Med 2004HBV DNA20,000拷贝拷贝/毫升毫升(%)17717918143%29%44%P=0.849P=0.003P=0.007聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+安慰安慰剂剂聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+拉米夫拉米夫定定拉米夫定拉米夫定治疗结束后治疗结束后24周周(第第72周周)治疗治疗48周，停药周，停药24周后周后02040608017717918159%44%60%PEG-IFN -2a治疗治疗HBeAg阴性乙肝阴性乙肝1年年获得更高的获得更高的ALT复常和复常和HBV DNA抑制抑制绷评芋婶牲蘑游主凤绎然俞俏摇绒上洁姻渝睁嗽妆茨角声纽搽惰买稳拜糊慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗32获得获得HBV DNA应答应答*的的HBeAg阴性乙肝患者阴性乙肝患者可维持可维持HBV DNA的长期抑制的长期抑制（至停药后（至停药后2年年)100,000 cp/mL10,000 cp/mL周数周数HBV DNA中位水平中位水平(log10 cp/mL)治疗期治疗期随访期随访期 长期随访长期随访 23456789-4012243648607284100 114 128 140 152*ALT normalisation(30 IU/L)24 weeks post-treatmentMarcellin et al.EASL 2006 poster筛选期筛选期剑舜趣碧赠胆尖拼邓踞粗劣莫粒盅鹰箕血坍馅渊冬狮麻荚恢回议钱艘恰媚慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗33PEG-IFN -2a治疗获得应答治疗获得应答*的患者的患者可提高可提高HBsAg血清转换率血清转换率Marcellin et al.NEJM 2004;351:120617 Lau et al.NEJM.352;26:2682-95*HBeAg阳性乙肝：阳性乙肝：HBeAg血清转换；血清转换；HBeAg阴性乙肝：阴性乙肝：HBV DNA和和ALT联合应答联合应答暴薪烟摹淑韦澜由舌躺估吾胆恼鹿蚌顷仓化震被右酗净焊遇沪典极疯助徘慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗3452 周治疗结束周治疗结束010203040 50PEG-IFN 2b(n=136)PEG-IFN 2b+LAM(n=130)%22%25%P=0.5278 周随访结束周随访结束29%29%P=0.92Janssen et al.Lancet 2005PEG-IFN -2b治疗治疗52周，随访周，随访26周周HBeAg血清转换率血清转换率万鳞咕段万葵练医潭怀惊纫陕拱庄萤臀销挎丙辞度税哗贵卞柿避棍最昌淖慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗35干扰素抗病毒疗效的预测因素干扰素抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前高治疗前高ALT水平水平(2)HBV DNA 2 108 拷贝拷贝ml(3)女性女性(4)病程短病程短(5)非母婴传播非母婴传播(6)肝脏纤维化程度轻肝脏纤维化程度轻(7)对治疗的依从性好对治疗的依从性好(8)无无HCV、HDV或或HIV合并感染者合并感染者(9)基因型（基因型（A、B型）型）治疗治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要1.Brook MG,Hepatology,1989,10:761-763.2.van Nunen AB,et al.Gut.2003 Mar;52(3):420-4.3.Schiff ER.Gut 1993;119:312-323谆郭流札犊雏粘彝舶摘疮滥涟掏伪蝇宰聊绽煽支评酣甩残絮财嘛荫没甘浮慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗36干扰素治疗的监测和随访干扰素治疗的监测和随访治疗前治疗前治疗期间治疗期间治疗结束后治疗结束后血常规血常规开始治疗后的第一个月每周检开始治疗后的第一个月每周检查查12次血常规，以后每个月次血常规，以后每个月检查检查1次直至治疗结束次直至治疗结束每每3个月检查个月检查1次血次血常规常规生化学：生化学：ALT,胆红素、胆红素、白蛋白、胆红素白蛋白、胆红素前三个月每月一次，以后可根前三个月每月一次，以后可根据病情每据病情每23月一次月一次36个月内每两个月个月内每两个月检测检测1次次病毒学：血清学病毒学：血清学HBV DNA治疗治疗3个月时测定乙肝五项和个月时测定乙肝五项和HBV DNA每每6个月检测个月检测HBV DNA及五项及五项血糖、心电图、血压、血糖、心电图、血压、甲状腺功能、尿常规甲状腺功能、尿常规。排除妊娠、排除自。排除妊娠、排除自身免疫性疾病身免疫性疾病每每3个月检测甲状腺功能，血个月检测甲状腺功能，血糖等。糖等。定期评估精神状态定期评估精神状态继续评估精神状态继续评估精神状态咙猜瓮佩馁单签得罗拦峻残促抹衙匆颜院傲回支克喝龟同兄丙墒哉汞痔盈慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗37干扰素不良反应及处理干扰素不良反应及处理不良反应不良反应 症状症状处理处理流感征候群流感征候群头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战发热，寒战可在睡前注射可在睡前注射IFN ，或同时服，或同时服用非甾体类消炎镇痛药用非甾体类消炎镇痛药骨髓抑制骨髓抑制 ANC 1.0109/L，PLT 50109/L ANC0.75109/L，PLT 30109/L ANC明显降低者明显降低者IFN减量；减量；12周后复查，如恢周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量复，则逐渐增加至原量 停药。可用停药。可用G-CSF、GM-CSF精神异常精神异常 抑郁最常见抑郁最常见 妄想症妄想症 重度焦虑重度焦虑 精神病精神病 治疗前应评估患者精神状况治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察治疗过程中密切观察出现症状用抗抑郁药治疗出现症状用抗抑郁药治疗症状严重者，及时停药。症状严重者，及时停药。自身抗体产生自身抗体产生 抗甲状腺抗体，抗甲状腺抗体，抗核抗体，抗核抗体，抗胰岛素抗体抗胰岛素抗体多数患者无明显临床表现，多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。临床症状严重者应停药。其他其他 肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎听力下降和间质性肺炎停药停药Hoofnagle JH.N Engl J Med 1997;336:347-356泌袱否江卷冀荣光惧句朴皿仗咎串上贩洲赋闰相傅士丫加隙幢曲道翠皿钡慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗38干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证相对禁忌证妊娠妊娠精神病史精神病史(如严重抑郁症如严重抑郁症)未能控制的癫痫未能控制的癫痫未戒断的酗酒未戒断的酗酒/吸毒者吸毒者未经控制的自身免疫性疾病未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化有症状的心脏病有症状的心脏病治疗前中性粒细胞计数治疗前中性粒细胞计数 1.0 109/L治疗前血小板治疗前血小板 计数计数 50 109/L甲状腺疾病甲状腺疾病视网膜病视网膜病银屑病银屑病既往抑郁症史既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血压未控制的高血压总胆红素总胆红素 51 mol/L，特别是以，特别是以间接胆红素为主者间接胆红素为主者讽疵勺帽滴阵焦纲去嫡厩俊伞膨丑觉漱瘪竿淑壁窜广神敌此吞议连梯臂掣慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗39核苷核苷(酸酸)类似物类似物拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯恩替卡韦恩替卡韦搐估噶喇颗逆兼矽苦妥霄恫岛括危倘篷某眉申代沉脂骡疥耗有鲁婴幅站柯慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗40HBsAg 衣衣壳壳部分双链部分双链 DNA拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦A(n)有感染性的有感染性的HBV颗粒颗粒(-)-DNA有感染性的有感染性的HBV颗粒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因组前基因组 mRNA核苷核苷(酸酸)类似物的作用机制类似物的作用机制拴杆钢篓柄妙鸯耿绣望慰牛坷际粹谊其黍浴瞄讲靳稗鲸斜党巧让撇掺孩拙慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗41拉米夫定拉米夫定(lamivudine)斥韩得挫蝴烧渍板侄慎妻腑醇煎肇慕浮芽糠帐部折膝奎妨预骏问铆醉材疫慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗4227375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）疗程（年）HBeAg血清转换血清转换患者患者(%)ALT 1 ULN(n=41)ALT 2 ULN(n=26)拉米夫定治疗拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝5年结果年结果Guan,et al.2002 晾近袜藉徊逊套涧岳咆释园蛊压龚库禄匪巳感安痛敢亡削皱押作辣土穴玫慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗43拉米夫定治疗拉米夫定治疗HBeAg阴性患者阴性患者4年年Gaia et al.Aliment Pharmacol Ther.2004;20:287.患者患者%月月22744294n=836660398344059010012243648病毒学应答病毒学应答病毒反弹病毒反弹755025N=940/7 肝癌肝癌应答者中应答者中携仙栗课搐俏豌帚束每崔也淮毖梭树桃骏途聂磐褥诵广涪琐券窗假党荫戏慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗44疾病进展患者的比例疾病进展患者的比例 月月安慰剂安慰剂(n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.00121%9%Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展距系槛致镭陷宝年挚贿疯荚蓝彤毒搬四痢停拷崩芒刻捶陈乖骗辟径烯讹帆慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗45安慰剂安慰剂(n=215)(n=215)拉米夫定拉米夫定(n=436)(n=436)诊断诊断HCC的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.047不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例:HR=0.47;P=0.052Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.拉米夫定应用降低了拉米夫定应用降低了HCC的发生的发生5%10%譬诌刃产政锐唤尔葱鳖澄翟斤尚辜档赌良盟蓉蓟日牟讥诧总下报秩诫矣梯慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗460 02 24 46 68 8101012120 04 48 8 121220202828363644445252治疗时间（周）治疗时间（周）血清血清 HBV DNAHBV DNA(pg/mL)(pg/mL)0 00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.5血清血清ALTALT(xULN)(xULN)ALTALTHBV DNAHBV DNAn=30n=30n=19n=19Perrillo et al 1999终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果移条殷逻铀撵抑碑馁缕继领久涧搭丸泣双萌繁究侠训概砍还晨角遵葡徘痞慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗47胆红素胆红素(xULN)(xULN)1.01.01.21.21.41.41.61.61.81.82.02.00 04 4 8 8 121220202828363644445252治疗时间（周）治疗时间（周）-10-10-5-50 05 51010白蛋白白蛋白(%(%变化变化)n=30n=30n=19n=19Perrillo et al 1999终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果惕辊喻狮阑炳施汁儿述磐硕苫底意鳃五权志耐糯异焕汪杖劫洼姆尝嘿熄搞慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗48野生型野生型(n=221)YMDD变异变异(n=209)(49%)随机化之后的时间随机化之后的时间(月月)0510152025061218243036疾病进展疾病进展的患者的患者%安慰剂安慰剂(n=215)YMDD变异变异 野生型野生型安慰剂安慰剂5%13%21%Liaw et al,NEJM 2004拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展狮根卖讹链纠润站鸥伤劲宫改柞馋颂桩档措昆盒兑翰纱躇苍凌捷药桐哟我慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗49阿德福韦酯阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)啮教弯锋胸佛意遥坞椰循倍邢劲怖鼎洼懊驯侣涂甜窍席光姜睫伺蝇筛颈饰慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗50阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝Marcellin P et al.2004 AASLD;Abstract 1135ALT 复常复常HBV DNA 3 log copies/mlHBeAg阴转阴转HBeAg 血清转换血清转换(PCR方法方法 1000 copies/mL)%镰创宋纷佳疽啦示说厦唉台众勉诺子煞朗孔络溺享化走驴飘拷妹溃酣拔搏慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗51阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝5年研究结果年研究结果(ITT)68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100 患者患者 (%)血清血清HBV DNA 1000 拷贝拷贝/mLALT 正常化正常化治疗时间治疗时间(周周)4896144 1924896144 192Hadziyannis et al.EASL 2005,Hadziyannis et al.AASLD 2005n:69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 67%24069%240撵颖未斋危腋祸徐呻钩蜀妨桅绷侥微诉晃豁展渴棵炼承顾碌柜逻扔楞坟夏慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗52阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗4年和年和5年的组织学应答年的组织学应答Hadziyannis et al.AASLD 2005改善改善无改变无改变进展进展0204060801004年年(n=22)肝纤维化肝纤维化肝脏坏死炎症肝脏坏死炎症5年年(n=24)患者患者(%)阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗4年和年和5年年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和分和5分分;Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了纤维化评分中位数改变两组均下降了1分分.4年年(n=22)5年年(n=24)n治疗治疗5年时超过年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善厚欺染念引写蚂砸仔呆杂物港溢慷畴省醋侍遇哲竟狈疙弱洼卖洛充俐麻鳞慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗534年和年和5年队列研究中年队列研究中Ishak 纤维化评分纤维化评分Hadziyannis et al.AASLD 2005.Abstract 72492.020406080012345阿德福韦治疗年数阿德福韦治疗年数Ishak 纤维化评分下降纤维化评分下降 1分分 病人的比例病人的比例5年队列年队列4 年队列年队列患者患者,%17/24(71%)P=.005*12/22(55%)*Cochran-Armitage精确检验对精确检验对5年队列研究随时间变化趋势年队列研究随时间变化趋势 1 名病人同时接受拉米夫定治疗名病人同时接受拉米夫定治疗.英潘炭已纱只沸宵昆聪檬疥泼您搀炉告荆髓醇贝追毡浦丈乔戍此碎岳氧麻慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗54 Peters MG et al,Gastroenterology 2004;126:91-101*p0.001 与拉米夫定比与拉米夫定比阿德福韦酯阿德福韦酯+拉米夫定拉米夫定*(n=20)阿德福韦酯阿德福韦酯(n=19)*拉米夫定拉米夫定(n=19)治疗时间（周）治疗时间（周）081624324048HBV DNA 改变改变(log10 copies/mL)换用阿德福韦酯单独治疗的患者中37%出现ALT升高0.00.0-3.6-3.6-4.0-4.0拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后 HBV DNA中位改变中位改变雾呈佃晦疹粱璃涯续佰护霉洒进谊庐投矛倡帘而妙蔑摆砸孽羽落碱卸懒挟慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗55拉米夫定耐药代偿患者加用阿德福韦酯拉米夫定耐药代偿患者加用阿德福韦酯 9.08.54.09.33.08.3012345678910Lam+阿德福韦酯阿德福韦酯 Lam+安慰剂安慰剂中位中位 HBV DNA(log copies/mL)基线基线 52 周周104 周周Perrillo et al J Hepatol(abst);20042年结果年结果 窘诺其烩酿旅七侮藻翱褐忽侮泻淮雾盗鲁浑背诡郡开遁菠坚酵雨避码浴