药物化学(绪论与药物变质反应).ppt

药物化学药物化学 medical chemistry肖春芬肖春芬E-mail:xcf-;Tel:13719492965考核形式考核形式 理论课考试采取闭卷的形式；实验课以实操为主。理论课考试采取闭卷的形式；实验课以实操为主。理论课的考核由平时理论课的考核由平时课堂表现课堂表现（包括出勤情况、课包括出勤情况、课堂学习态度和作业完成情况堂学习态度和作业完成情况）和）和闭卷考试成绩闭卷考试成绩两部分组两部分组成。成。实验课的考核由平时课堂表现、实验报告以及实验实验课的考核由平时课堂表现、实验报告以及实验技能的考核三部分组成。技能的考核三部分组成。理论考核成绩的评定：理论考核成绩的评定：1、理论考试：占、理论考试：占60%2、平时成绩：作业、实验报告上交情况、平时成绩：作业、实验报告上交情况（20%）；出勤情况，；出勤情况，学习态度学习态度（20%）实验考核成绩的评定：实验考核成绩的评定：1、每次实验根据是否预习实验、实验操作、实验结果、实验报、每次实验根据是否预习实验、实验操作、实验结果、实验报告、实验习惯（包括是否如实记录实验现象；是否操作正确；告、实验习惯（包括是否如实记录实验现象；是否操作正确；是否由于实验操作不当而引起仪器损坏；实验完成后，实验是否由于实验操作不当而引起仪器损坏；实验完成后，实验报告书写是否正规、内容齐全）情况综合评定，占实验总成报告书写是否正规、内容齐全）情况综合评定，占实验总成绩的绩的60%；2、实验技能考核占实验总成绩的、实验技能考核占实验总成绩的40%。评分标准评分标准教学安排教学安排绪论绪论药物的变质反应和药物的变质反应和代谢反应代谢反应（第十六章）（第十六章）药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与药效的关系 （第十七章）（第十七章）第一章到第十二章（第一章到第十二章（第十章自学第十章自学）周次周次起止日期起止日期周周课时课时数数主要内容主要内容18.29 9.42绪论绪论、药药物的物的变质变质反反应应29.5 9.112药药物的物的变质变质反反应应39.12 9.182药药物的化学物的化学结结构与构与药药效的关系效的关系49.19 9.252药药物的化学物的化学结结构与构与药药效的关系效的关系59.26 10.12麻醉麻醉药药610.3 10.92镇镇静催眠静催眠药药、抗、抗癫痫药癫痫药及抗精神失常及抗精神失常药药710.10 10.162解解热镇热镇痛痛药药和非甾体抗炎和非甾体抗炎药药810.17 10.232镇镇痛痛药药910.24 10.302中枢中枢兴奋药兴奋药及利尿及利尿药药1010.31 11.62拟拟胆碱胆碱药药和抗胆碱和抗胆碱药药、拟肾拟肾上腺素上腺素药药1111.7 11.132心血管系心血管系统药统药物物1211.14 11.202抗抗过过敏敏药药和抗和抗溃疡药溃疡药1311.21 11.272合成抗菌合成抗菌药药1411.28 12.42抗生素抗生素1512.5 12.112抗生素抗生素1612.12 12.182总总复复习习 药物是指具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及具有调节机药物是指具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及具有调节机体功能提高生活质量、保持身体健康的化学品，亦称化学药物。体功能提高生活质量、保持身体健康的化学品，亦称化学药物。药物化学药物化学是关于药物的发现、确认和发展的科学，并在分子水平上是关于药物的发现、确认和发展的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式，阐明药物的化学本质的科学。研究药物的作用方式，阐明药物的化学本质的科学。药物按其来源分类药物按其来源分类药物按其来源分类药物按其来源分类天然药物（植物药、抗生素等）天然药物（植物药、抗生素等）化学药物（植物提取药、化学合成药化学药物（植物提取药、化学合成药）药物化学药物化学是一门历史悠久的经典学科，具有坚实的发展基础，是一门历史悠久的经典学科，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容积累了丰富的内容几千年前几千年前 人类就开始使用药物。例如神农尝百草。人类就开始使用药物。例如神农尝百草。20世纪世纪30年代年代 神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛应用。等重要药物已广泛应用。30年代以后年代以后 天然药物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明天然药物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明 30年代年代 磺胺类药物磺胺类药物 40年代年代 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 50年代年代 半合成抗生素半合成抗生素 60年代年代 激素药物的时代激素药物的时代 70年代年代 化学治疗药物化学治疗药物心血管、肿瘤心血管、肿瘤 80年代年代 合成抗生素合成抗生素 90年代年代 现代药物化学时代现代药物化学时代药物化学药物化学是将化学与生命科学合为一体的交叉学科，又是药学领是将化学与生命科学合为一体的交叉学科，又是药学领域中的重要带头学科。域中的重要带头学科。生命科学生命科学（医学、药理学、病理学、微医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学生物学、基因组学）药物化学药物化学化学化学药剂学药剂学药物分析学药物分析学生物化学生物化学毒理学毒理学药事管理学药事管理学药物代谢动力学药物代谢动力学药理学药理学（专业基础课）（专业基础课）我国药物化学研究状况我国药物化学研究状况1949-1969 1949-1969 完成临床常用完成临床常用1212大类药物原料药的生产；大类药物原料药的生产；2020世纪世纪5050年代年代 青霉素类、四环素类、氯酶素等抗生素类药物，青霉素类、四环素类、氯酶素等抗生素类药物，磺胺类药物，解热镇痛药，抗结核药，维生素类药方面取得较大磺胺类药物，解热镇痛药，抗结核药，维生素类药方面取得较大进展；进展；2020世纪世纪6060年代年代 主要发展了计划生育药，甾体激素类药物；主要发展了计划生育药，甾体激素类药物；70-8070-80年代年代 主要发展半合成青霉素和头孢菌素类抗生素，抗肿主要发展半合成青霉素和头孢菌素类抗生素，抗肿瘤，抗心血管，消化系统药物和喹诺酮类抗菌药；瘤，抗心血管，消化系统药物和喹诺酮类抗菌药；8080年代以后年代以后 从单纯的原料药生产走向原料药从单纯的原料药生产走向原料药-制剂一体化生产；制剂一体化生产；目前，生产原料药目前，生产原料药10001000多种，绝大多数是仿制国外的产品。多种，绝大多数是仿制国外的产品。化合物化合物20，000候选物候选物化合物筛选化合物筛选期临床实验期临床实验 期临床实验期临床实验期临床实验期临床实验候选物候选物 5新药新药 13.59亿美元，亿美元，12-15年年 我国新药创制工作也取得了一定成绩，自我国新药创制工作也取得了一定成绩，自19491949年以来年以来共研究出共研究出100100多种，特别是从多种，特别是从中草药分离有效成分中草药分离有效成分发展新发展新药方面成绩显著。如抗疟药药方面成绩显著。如抗疟药青蒿素青蒿素，抗肿瘤药，抗肿瘤药紫紫杉醇杉醇等。等。合成药物研究合成药物研究也取得了很大成绩，如对中药也取得了很大成绩，如对中药五味子五味子中中的有效成分进行结构简化创制的药物联苯双酯，对肿瘤转的有效成分进行结构简化创制的药物联苯双酯，对肿瘤转移药乙亚胺进行结构改造发展了乙双吗啉等。移药乙亚胺进行结构改造发展了乙双吗啉等。医药：全球经济发展的重要支柱产业医药：全球经济发展的重要支柱产业世界医药市场的总销售额世界医药市场的总销售额2200亿美元亿美元3300亿美元亿美元6000亿美元亿美元1997年年2000年年2010年年我国医药产业仍面临十分严峻的挑战！我国医药产业仍面临十分严峻的挑战！中国中国20082008年占市场份额为年占市场份额为8.25%;8.25%;20102010年占市场份额为年占市场份额为12.712.7%美国占市场份额为美国占市场份额为40.0%40.0%以上。以上。药物化学研究的内容药物化学研究的内容 1.1.研究现有药物的合成路线及工艺条件；研究现有药物的合成路线及工艺条件；2.2.研究现有药物的理化性质；研究现有药物的理化性质；3.3.研究现有药物的构效关系；研究现有药物的构效关系；4.4.研究现有药物在人体内的代谢过程、方式、产物研究现有药物在人体内的代谢过程、方式、产物一、如何利用现有化学药物（普通药物化学）一、如何利用现有化学药物（普通药物化学）二、如何进行药物设计、发展新药（高等药物化学）二、如何进行药物设计、发展新药（高等药物化学）学习药物化学的方法学习药物化学的方法1、有机化学的基础要打好、有机化学的基础要打好2、学会归纳总结，培养自学能力、学会归纳总结，培养自学能力3、学会记忆、学会记忆4、认真做练习、认真做练习5、及时解决疑难问题、及时解决疑难问题药物的名称药物的名称每一种药物都有一个特定的名称，通常用三种类型的名称来表达。每一种药物都有一个特定的名称，通常用三种类型的名称来表达。一、通用名一、通用名 中国药典委员会颁布的中国药典委员会颁布的“中国药品通用名称中国药品通用名称”或世界卫生组织推荐使用的国际非专利药名。或世界卫生组织推荐使用的国际非专利药名。二、化学名二、化学名 根据国际纯粹与应用化学会和国际生物化学联合会联合整理出来的系统化学名。根据国际纯粹与应用化学会和国际生物化学联合会联合整理出来的系统化学名。三、商品名三、商品名 可通过注册得到保护。制药企业利用商品名可以保护自己开发产品的生产权和市场占有权可通过注册得到保护。制药企业利用商品名可以保护自己开发产品的生产权和市场占有权。例：例：通用名称：通用名称：阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）化学名称：化学名称：乙酰水杨酸乙酰水杨酸 N-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺 商品名：商品名：巴米尔巴米尔 泰诺林、百服宁、必理通泰诺林、百服宁、必理通第十六章第十六章 药物的药物的变质反应变质反应和和代谢反应代谢反应知识目标知识目标：u了解了解药物药物变质反应的类型、机理、变质反应的类型、机理、COCO2 2对药物质量的影对药物质量的影响；响；u理解理解药物的药物的化学结构与化学结构与水解、自动氧化等水解、自动氧化等变质反应的变质反应的关系关系；u掌握掌握药物发生水解和自动氧化反应的药物发生水解和自动氧化反应的结构类型结构类型，影响，影响药物水解、自动氧化的药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施外界因素和相应的预防措施；能力目标：能力目标：u能写出药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、外界能写出药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、外界影响因素；影响因素；u能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性较差药能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题；物的制剂调配和贮存保管问题；u能解释自动氧化、邻助作用的概念；能解释自动氧化、邻助作用的概念；u能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实训的基本操作。实验；熟练从事药物的稳定性观察实训的基本操作。药物的变质反应药物的变质反应药物的变质反应药物的变质反应和代谢反应和代谢反应和代谢反应和代谢反应药药药药 物物物物 的的的的 变变变变 质质质质 反反反反 应应应应药药药药 物物物物 代代代代 谢谢谢谢 反反反反 应应应应同同同同 步步步步 测测测测 试试试试水水水水 解解解解 反反反反 应应应应自自自自 动动动动 氧氧氧氧 化化化化 反反反反 应应应应氧氧氧氧 化化化化 反反反反 应应应应还还还还 原原原原 反反反反 应应应应水水水水 解解解解 反反反反 应应应应结结结结 合合合合 反反反反 应应应应其其其其 他他他他 变变变变 质质质质 反反反反 应应应应本章结构图本章结构图第一节第一节药物的变质反应药物的变质反应 变质反应的概况变质反应的概况 药药物物的的变变质质反反应应有有水水解解、自自动动氧氧化化、异异构构化化、脱脱羧羧、脱脱水水、聚聚合合以以及及二二氧氧化化碳碳对对药药物物的的影影响响等等多多种种类类型型，其其中中水水解解和和自自动动氧氧化化是是最最常常见见的的。探探讨讨药药物物变变质质反反应应的的规规律律。采采用用适适当当措措施施，防防止止或或延延缓缓药药物物变变质质，可以保证药物质量和疗效。可以保证药物质量和疗效。药物的水解反应药物的水解反应 水水解解反反应应是是一一类类常常见见而而重重要要的的药药物物变变质质反反应应，范范围围很很广广，包包括括盐盐类类、酯酯类类、酰酰胺胺类类及及其其衍衍生生物物、苷苷类类、醚醚类类、卤卤烃烃类类以以及及其其他他结结构类型药物构类型药物的水解。的水解。盐类的水解盐类的水解 盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。盐类的水解盐类的水解 注注意意：单单纯纯的的盐盐类类水水解解一一般般不不改改变变有有机机药药物物的的活活性性分分子子结结构构。虽虽然然不不会会引引起起药药物物变变质质，但但是是水水解解产产生生的的沉沉淀淀或或混混浊浊会会影影响响制制剂的稳定性和使用。剂的稳定性和使用。有机药物的有机药物的强强酸酸强强碱盐在水中只电离而碱盐在水中只电离而不水解不水解。有机。有机弱弱酸强酸强碱盐、强酸碱盐、强酸弱弱碱盐、碱盐、弱弱酸酸弱弱碱盐碱盐在水溶液中都会发生不同程度的在水溶液中都会发生不同程度的水解反应。水解反应。如磺胺嘧啶钠（如磺胺嘧啶钠（SD-NaSD-Na）和）和甲氧苄氨嘧啶（甲氧苄氨嘧啶（TMPTMP）乳酸）乳酸盐盐的水解。的水解。实例分析实例分析 请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？在在一一卫卫生生院院里里，因因患患者者需需要要注注射射磺磺胺胺类类药药物物，有有位位护护士士看看其其处处方方中中配配有有磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠(SD-Na)(SD-Na)和和甲甲氧氧苄苄a a氨氨嘧嘧啶啶（TMPTMP）乳乳酸酸盐盐两两种种针针剂剂，想想起起这这两两个个药药物物合合用用时时可可增增加加抗抗菌菌效效力力，于于是是准准备备将将两支针剂同时混合于同一注射器中给患者进行推注。两支针剂同时混合于同一注射器中给患者进行推注。分析：不正确。因为SD-Na属于强碱弱酸盐，TMP乳酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分解反应，分别产生SD和TMP的沉淀，造成针管堵塞，影响使用；甚至会导致局部毛细血管堵塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。酯类（酯类（RCOORRCOOR）药物的水解）药物的水解最普遍。酯类药物包最普遍。酯类药物包括无机酸酯、括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧、杂环羧酸酯及酸酯及内酯内酯等，均能发生水解反应，等，均能发生水解反应，产生相应的酸和羟产生相应的酸和羟基化合物基化合物。酯的水解酯的水解酰胺类及其衍生物的水解酰胺类及其衍生物的水解 酰酰胺胺类类（RCONHRRCONHR）包包括括链链酰酰胺胺、芳芳（杂杂）酰酰胺胺和和内内酰酰胺胺等等均均能能在在一一定定条条件件下下水水解解，水水解解机机理理与与酯酯类类相相似似，产产 物物 为为 羧羧 酸酸 和和 胺胺 基基 化化 合合 物物。其其 衍衍 生生 物物 酰酰 肼肼 类类（RCONHNH2RCONHNH2）、酰酰脲脲类类（RCONHCONHRRCONHCONHR）也也都都易易水水解解。如对乙酰氨基酚、异烟肼的水解等。如对乙酰氨基酚、异烟肼的水解等。苷类、醚类的苷类、醚类的水解水解 苷苷类类、醚醚类类如如氨氨基基糖糖苷苷类类（R-O-RR-O-R）、苯苯海海拉拉明明等等含含有有类类似似的的结结构构。其其在在酶酶或或酸酸性性条条件件下下较较易易水水解解，一一般般是是醚醚键键受受质质子子进进攻攻形形成成烊烊盐盐，遇遇水水分分解解为为两两分分子子含含醇醇羟基的化合物。羟基的化合物。卤烃类的卤烃类的水解水解 药药物物结结构构中中含含有有活活性性较较大大的的卤卤素素时时亦亦可可水水解解。如如氯氯胺胺T T、氮氮芥芥类类等等，因因易易水水解解，多多制制成成粉粉针剂。针剂。其他结构类型药物的其他结构类型药物的水解水解 如如肟肟类类药药物物、腙腙类类药药物物、脒脒型型结结构构药药物物等等亦亦易水解。易水解。肟类肟类 腙类腙类 脒类脒类 药物的水解性主要由化学结构决定药物的水解性主要由化学结构决定。易水。易水解基团的特性及其邻近取代基的解基团的特性及其邻近取代基的电性效应电性效应和和空空间效应间效应是影响药物水解性的内因。是影响药物水解性的内因。影响水解的结构因素影响水解的结构因素 水解基团周围水解基团周围有供电基团存在有供电基团存在的羧酸类衍生物，的羧酸类衍生物，羰基上电子云密度增加，羰基上电子云密度增加，水解速度减慢水解速度减慢；水解基团周；水解基团周围围有吸电子基团存在有吸电子基团存在的羧酸类衍生物，羰基上电子云的羧酸类衍生物，羰基上电子云密度降低，密度降低，水解速度加快。水解速度加快。1.1.电性效应电性效应供电基团有那些？供电基团有那些？吸电基团有那些？吸电基团有那些？（2 2）无机酸酯比羧酸酯易水解无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较，是因为无机酸酯极性较大，易与水分子结合的缘故。大，易与水分子结合的缘故。（3 3）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯和环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯和内酰胺类易水解；环数越小，环张力越大，越易水解；内酰胺类易水解；环数越小，环张力越大，越易水解；稠环比单环易水解。稠环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，键呈因为环状分子为刚性分子，键呈弯曲，弯曲，酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限制，酰基碳原子的电子云密度较低，故易水解制，酰基碳原子的电子云密度较低，故易水解。（1 1）羧酸衍生物水解速率的快慢是羧酸衍生物水解速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。酰肼酰胺。水解快慢规律水解快慢规律比较青霉素和头孢氨苄的水解速率，并解释原因。比较青霉素和头孢氨苄的水解速率，并解释原因。实例分析实例分析 酯酯类类药药物物比比相相应应的的酰酰胺胺类类易易水水解解，对对吗吗？请请根根据据电电性效应解释。性效应解释。分析：正确。酯比相应的酰胺易水解，是因为：酯键中氧原子的吸电子诱导效应比酰胺键中氮原子强，使得酯酰基碳原子所带正电荷较高；氧原子和氮原子都与碳氧双键存在p-共轭，由于氮原子的给电子共轭效应比氧原子强，使得酰胺碳原子所带正电荷降低。故酯类比相应的酰胺类易水解。实例分析实例分析比较下列比较下列4 4个酯类化合物水解性大小个酯类化合物水解性大小:分析：，即脂肪酸酯比相应芳酸酯易水解。因为R为烷烃时，具有弱给电子效应使酰基碳原子所带正电荷稍许减少；R为苯环时，苯环与酰基碳氧双键形成供电子的-共轭效应较强，使酰基碳原子所带正电荷减少更多。，因为苯环上引入吸电子基团，如硝基、卤素等，使酰基碳原子所带正电荷增大，水解速率加快；反之，引入给电子基，如氨基则使水解速率减慢。u（1 1）在在水水解解基基团团邻邻位位若若引引入入体体积积较较大大的的非非亲亲核核性性取取代代基基时时，因因产产生生空空间间位位阻阻作作用用，不不利利于于亲亲核核试试剂剂的的进进攻攻，而而使使水水解解减减弱弱。如如氯氯普普鲁鲁卡卡因因和和二二甲甲卡卡因因比比普普鲁鲁卡卡因因稳稳定定；利利多多卡卡因因比比普普鲁鲁卡卡因稳定；哌替啶也较稳定，它们都不易水解。因稳定；哌替啶也较稳定，它们都不易水解。2.2.空间效应空间效应（2 2）邻助作用加速水解。酰基邻近有）邻助作用加速水解。酰基邻近有亲核基团（富含亲核基团（富含电子的基团）电子的基团）时，发生分子内亲核进攻，可起催化作用，时，发生分子内亲核进攻，可起催化作用，使水解加速，称为邻助作用使水解加速，称为邻助作用。2.2.空间效应空间效应课堂活动课堂活动讨论：讨论：阿阿司司匹匹林林为为什什么么在在中中性性水水溶溶液液中中就就能能自自动动水解？水解？因为本品具有酚酯结构，本身就易水解；酯键还存在邻位羧基负离子的邻助作用。故极易水解。如方程式所示：影响水解的外界因素及预防水解的措施影响水解的外界因素及预防水解的措施 u水分水分 水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产、贮水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产、贮存和使用中应注意防潮防水。可使用塑料或金属膜分片存和使用中应注意防潮防水。可使用塑料或金属膜分片包装易水解的药片；极易水解药物的注射剂须做成粉针包装易水解的药片；极易水解药物的注射剂须做成粉针剂，并控制含水量；某些易水解的药物需作成溶液剂时，剂，并控制含水量；某些易水解的药物需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小可选用介电常数比水小的溶剂。的溶剂。介电常数介电常数又叫介质常数，介电系数或电容率，它是表又叫介质常数，介电系数或电容率，它是表示绝缘能力特性的一个系数，以字母示绝缘能力特性的一个系数，以字母表示，单位为法表示，单位为法/米米 常见溶剂的介电常数常见溶剂的介电常数H2O(水水)78.5 HCOOH(甲酸甲酸)58.5 HCON(CH3)2(N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺)36.7 CH3OH(甲醇甲醇)32.7 C2H5OH(乙醇乙醇)24.5 CH3COCH3(丙酮丙酮)20.7n-C6H13OH（正己醇）（正己醇）13.3 CH3COOH(乙酸或醋酸乙酸或醋酸)6.15 C6H6(苯苯)2.28 CCl4(四氯化碳四氯化碳)2.24 n-C6H14（正己烷）（正己烷）1.88 影响水解的外界因素及预防水解的措施影响水解的外界因素及预防水解的措施 u酸酸碱碱度度 水水解解速速度度和和溶溶液液的的pHpH有有关关。一一般般地地，羧羧酸酸衍衍生生物物、卤卤烃烃类类和和多多肽肽类类等等药药物物在在强强酸酸、碱碱性性下下易易水水解解，而而苷苷类类、醚醚类类和和多多糖糖类类在在酸酸性性下下易易水水解解。因因此此，加加缓缓冲冲剂剂将将药药液液调调节节至至水水解解速速度度最最小小时时的的pHpH值值（称称为为最最稳稳定定的的pHpH值值），是是延延缓缓水水解解的的有有效效方方法法。选用缓冲剂时应考虑其对药物的稳定性、溶解度和疗效等的影响。选用缓冲剂时应考虑其对药物的稳定性、溶解度和疗效等的影响。u温度温度 水解因升温而加速，在药物的生产和贮存中应注意控制水解因升温而加速，在药物的生产和贮存中应注意控制温度。注射剂的灭菌温度和灭菌时间应充分考虑药物水溶液的稳温度。注射剂的灭菌温度和灭菌时间应充分考虑药物水溶液的稳定性。定性。影响水解的外界因素及预防水解的措施影响水解的外界因素及预防水解的措施 赋形剂和溶剂的影响赋形剂和溶剂的影响 硬硬脂脂酸酸钙钙与与硬硬脂脂酸酸镁镁是是片片剂剂常常用用的的赋赋形形剂剂，与与某某些些药药物物共共存存时时可可促促进进该该药药物物的的水水解解。药药物物溶溶解解在在介介电电常常数数大大的的溶剂中水解速度快。溶剂中水解速度快。重金属离子的影响重金属离子的影响 CuCu2 2+、FeFe3 3+、ZnZn2 2+等重金属离子可促进药物的水解，为等重金属离子可促进药物的水解，为避免其对水解反应的催化作用，常加入金属离子配合剂乙避免其对水解反应的催化作用，常加入金属离子配合剂乙二胺四醋酸二钠（二胺四醋酸二钠（EDTA-2NaEDTA-2Na）。）。药物的自动氧化反应药物的自动氧化反应 很多有机药物具有还原性，能发生氧化反应。一般很多有机药物具有还原性，能发生氧化反应。一般地，药物被氧化试剂氧化时发生化学氧化反应，其主地，药物被氧化试剂氧化时发生化学氧化反应，其主要用于药物的制备和分析；而药物在贮存过程中被空要用于药物的制备和分析；而药物在贮存过程中被空气中氧气缓慢氧化时则发生自动氧化反应，它是导致气中氧气缓慢氧化时则发生自动氧化反应，它是导致药物变质的主要原因之一。药物变质的主要原因之一。自动氧化的结构类型自动氧化的结构类型 药物发生自动氧化的结构类型包括药物发生自动氧化的结构类型包括:u 酚类与烯醇类酚类与烯醇类u 芳胺类芳胺类u 巯基类巯基类u 碳碳双键类碳碳双键类u 杂环类及其他类型。杂环类及其他类型。酚类与烯醇类酚类与烯醇类 酚酚类类（ArOHArOH）包包括括一一元元酚酚和和二二元元酚酚结结构构的的药药物物均均易易发发 生生 自自 动动 氧氧 化化 生生 成成 有有 色色 的的 醌醌 类类 化化 合合 物物。烯烯 醇醇 类类（RCH=CH-OHRCH=CH-OH）的的自自动动氧氧化化与与酚酚类类相相似似。如如去去甲甲肾肾上上腺腺素素在在空空气气中中易易氧氧化化为为红红色色的的去去甲甲肾肾上上腺腺素素红红，进进一一步步聚聚合为棕色的多聚体。合为棕色的多聚体。芳胺类芳胺类 具具芳芳伯伯氨氨基基结结构构（ArNHArNH2 2）的的药药物物易易自自动动氧氧化化为为有有色色的的醌醌类类、偶偶氮氮和和氧氧化化偶偶氮氮类类化化合合物物。如普鲁卡因、磺胺类药物等。如普鲁卡因、磺胺类药物等。巯基类巯基类 含含巯巯基基的的药药物物（R-SHR-SH）都都较较易易氧氧化化为为二二硫硫化合物化合物。如二巯丁二钠、卡托普利等。如二巯丁二钠、卡托普利等。碳碳双键类碳碳双键类 具具有有碳碳碳碳不不饱饱和和双双键键（）类类型型的的药药物物易易被被氧氧化化为为环环氧氧化化物物。如如维维生生素素A A。杂环类杂环类 含含呋呋喃喃环环、吲吲哚哚环环、噻噻吩吩环环、噻噻唑唑环环、咯咯嗪嗪环环以以及及吩吩噻噻嗪嗪环环等等杂杂环环结结构构的的药药物物都都能能不不同同程程度度地地被被氧氧化化。反反应应比比较较复复杂杂，可可生生成成开开环环化化合合物物或或醌醌型型化化合合物物或在杂原子上生成氧化物。或在杂原子上生成氧化物。其他类其他类 醛醛类类、仲仲醇醇类类等等易易自自动动氧氧化化为为相相应应的的酸和酮。酸和酮。影响自动氧化的结构因素影响自动氧化的结构因素 1.C-H1.C-H键的自动氧化键的自动氧化 醛醛基基的的C-HC-H键键、苯苯环环侧侧链链烷烷基基C-HC-H键键以以及及醚醚、醇醇、胺胺、烯烯烃烃的的位位C-HC-H键键，因因受受邻邻近近极极性性基基团团的的吸吸电电子子诱诱导导效效应应影影响响，C-HC-H键键电电子子云云密密度度减减少少，致致使使键键合合能能力力减减弱弱，离离解解能能较较小小，故故较较易易均均裂裂氧氧化化。其其中中含含醛醛基基的药物最易氧化。的药物最易氧化。2.O-H2.O-H键的自动氧化键的自动氧化u(1)1)酚酚类类易易被被氧氧化化。这这是是由由于于苯苯环环和和氧氧原原子子间间存存在在p-p-共共轭轭，使使电电子子云云偏偏向向苯苯环环，O-HO-H键键易易断断裂裂，有有利利于于形形成成苯苯氧氧负负离离子子，故故易易发发生生异异裂裂自自动动氧氧化化。儿儿茶茶酚酚胺胺类类拟拟肾肾上上腺腺素素药药都都是是邻邻二二酚酚结结构构，相相当当于于增增加加了了一一个个供供电电子子的的羟羟基基，即即羟羟基基数数越越多多，越越易易自自动动氧氧化化反反应应。即即苯苯环环上上若若引引入入氨氨基基、羟羟基基、烷烷氧氧基基及及烷烷基基等等供供电电子子基基时时，易易发发生生自自动动氧氧化化。如如吗吗啡啡、维维生生素素E E等等。若若引引入入羧羧基基、硝硝基基、磺磺酸酸基基及及卤卤素素原原子子等等吸吸电电子子基基则则较较难难发发生生自自动动氧氧化。化。(2)(2)烯烯醇醇与与酚酚类类相相似似，易易发发生生O-HO-H键键的的异异裂裂自自动动氧氧化化。如如维维生生素素C C有有连连二二烯烯醇醇结结构构，相相当当于于邻邻二二酚酚类类药药物物，易易氧化变色。氧化变色。(3)(3)醇醇的的氧氧化化不不是是O-HO-H键键的的异异裂裂或或均均裂裂，而而是是先先发发生生位位C-HC-H键键的的均均裂裂。叔叔醇醇无无位位C-HC-H键键，难难以以氧氧化化；仲仲醇醇比比伯醇易氧化。伯醇易氧化。仲醇仲醇伯醇，叔醇一般不能被氧化。伯醇，叔醇一般不能被氧化。实例分析实例分析 试比较试比较下面下面两个药物哪个更易自动氧化？为什么？两个药物哪个更易自动氧化？为什么？分析：在对氨基水杨酸分子中，既有供电子的氨基，又有吸电子的羧基，还原性不及间氨基酚，较不易自动氧化。但当其在酸性溶液中脱羧成间氨基酚，还原性增强，特别在金属离子存在时，易发生自动氧化。3.N-H3.N-H键的自动氧化键的自动氧化 胺类的胺类的N-HN-H键可异裂氧化。键可异裂氧化。u芳芳胺胺比比脂脂胺胺更更容容易易自自动动氧氧化化。因因为为芳芳胺胺的的N N原原子子上上p p电电子子与与苯苯环环发发生生p-p-共共轭轭，致致使使苯苯环环上上的的电电子子云云偏高，故易被氧化。偏高，故易被氧化。u与与苯苯酚酚相相似似，苯苯环环上上的的取取代代基基类类型型对对芳芳胺胺的的氧氧化化有有重重要要影影响响。如如磺磺胺胺类类药药物物的的芳芳伯伯氨氨基基因因对对位位磺磺酰酰胺胺基基的的吸吸电电子子效效应应，还还原原能能力力明明显显不不如如苯苯胺胺强强。若若引引入入羧羧基基、硝硝基基、磺磺酸酸基基及及卤卤素素原原子子等等吸吸电电子子基基则则较难发生自动氧化。较难发生自动氧化。4.S-H4.S-H键的自动氧化键的自动氧化 巯巯基基的的S-HS-H键键比比酚酚类类或或醇醇类类的的O-HO-H键键更更易易自自动动氧氧化化，是是由由于于硫硫原原子子半半径径比比氧氧原原子子大大，其其原原子子核核对对核核外外电电子子约约束束力力较较弱弱，易易给给出出电电子子。如如半半胱胱胺胺酸酸极极易易被被氧氧化化，常常用用做做油油溶溶性性抗抗氧氧剂。剂。影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施 1.1.氧气氧气 氧气是发生自动氧化的必要条件，应尽量避免具还氧气是发生自动氧化的必要条件，应尽量避免具还原性的药物与氧接触。可采取将药物密封；安瓿充惰性气体，原性的药物与氧接触。可采取将药物密封；安瓿充惰性气体，注射用水预先煮沸排氧，加适当的抗氧剂等措施防止氧化。注射用水预先煮沸排氧，加适当的抗氧剂等措施防止氧化。2.2.光线光线 日光中的紫外线能催化自由基的形成，从而加速药物日光中的紫外线能催化自由基的形成，从而加速药物的自动氧化；且光的热辐射导致药物温度升高亦可加速氧化。的自动氧化；且光的热辐射导致药物温度升高亦可加速氧化。采取黑纸包裹或棕色容器盛放药品，是避光抑制氧化的有效措采取黑纸包裹或棕色容器盛放药品，是避光抑制氧化的有效措施。施。3.3.酸碱度酸碱度 自动氧化在碱性条件下易发生，在酸性下自动氧化在碱性条件下易发生，在酸性下较稳定。故应将药液调至最稳定的较稳定。故应将药液调至最稳定的pHpH值，是延缓氧化值，是延缓氧化的有效方法。的有效方法。4.4.温温度度 氧氧化化因因升升温温而而加加速速，在在药药物物的的生生产产、制制剂剂及及贮存中应注意控制温度条件。贮存中应注意控制温度条件。5.5.重重金金属属离离子子 微微量量重重金金属属离离子子如如铁铁、铜铜、锌锌等等可可催催化化药药物物的的自自动动氧氧化化。故故可可在在药药液液中中添添加加EDTA-2NaEDTA-2Na等等螯螯合剂来掩蔽重金属离子，以消除或减弱其催化作用。合剂来掩蔽重金属离子，以消除或减弱其催化作用。药物的其他变质反应药物的其他变质反应 (一一)异构化反应异构化反应 一一些些药药物物在在光光照照、受受热热及及溶溶液液pHpH值值改改变变时时会会发发生生顺顺反反异异构构、旋旋光光异异构构和和差差向向异异构构等等异异构构化化反反应应，导导致致药物变质，使疗效降低，甚至产生副作用。药物变质，使疗效降低，甚至产生副作用。(二二)脱羧、脱水反应脱羧、脱水反应 某些药物受酸、碱等因素影响会发生脱羧或脱水某些药物受酸、碱等因素影响会发生脱羧或脱水反应而变质。如对氨基水杨酸钠能发生脱羧反应；吗反应而变质。如对氨基水杨酸钠能发生脱羧反应；吗啡、红霉素遇酸可发生脱水反应。啡、红霉素遇酸可发生脱水反应。(三三)聚合反应聚合反应 聚合反应也是引起药物变质的常见反应。如葡萄聚合反应也是引起药物变质的常见反应。如葡萄糖、维生素糖、维生素C C等易发生聚合变色；氨苄青霉素易聚合等易发生聚合变色；氨苄青霉素易聚合产生大分子，能引发机体过敏反应。产生大分子，能引发机体过敏反应。相关链接相关链接 某某些些药药物物溶溶液液吸吸收收二二氧氧化化碳碳后后产产生生沉沉淀淀或或浑浑浊浊，从从而而影影响响药药物物质质量量。这这是是因因为为：二二氧氧化化碳碳溶溶于于水水后后形形成成碳碳酸酸，一一方方面面增增强强药药物物溶溶液液的的酸酸性性，使使酸酸性性比比碳碳酸酸还还弱弱的的有有机机弱弱酸酸强强碱碱盐盐类类析析出出游游离离弱弱酸酸（见见盐盐类类的的水水解解）；另另一一方方面面COCO3 32-2-与与含含钙钙、镁镁等等有有机机碱碱金金属属盐盐类类反反应生成碳酸钙、碳酸镁沉淀应生成碳酸钙、碳酸镁沉淀。二氧化碳对有机药物质量的影响二氧化碳对有机药物质量的影响同步测试同步测试一般不引起药物结构破坏的水解类型是一般不引起药物结构破坏的水解类型是()()。A A盐类水解盐类水解 B B酯类水解酯类水解 C C苷类水解苷类水解 D D卤代烃水解卤代烃水解水解速率相对较快的结构类型是水解速率相对较快的结构类型是 ()()。A A酰脲酰脲 B B酯类酯类 C C酰肼酰肼 D D酰胺酰胺A A盐类水解盐类水解B B酯类酯类单项选择题单项选择题在酸性下易水解，在碱性下较稳定结构类型是在酸性下易水解，在碱性下较稳定结构类型是 ()()。A A酰脲酰脲 B B酯类酯类 C C苷类苷类 D D酰胺酰胺 酚类药物苯环上引入下列哪种基团，自动氧化能力酚类药物苯环上引入下列哪种基团，自动氧化能力 下降下降()()。A A羟基羟基 B B氨基氨基 C C甲氧基甲氧基 D D羧基羧基 C C苷类苷类D D羧基羧基下下列列哪哪种种类类型型氧氧化化代代谢谢的的中中间间体体有有导导致致肝肝坏坏死死的的毒性毒性()()。A A芳环羟化芳环羟化 B B醇羟基氧化醇羟基氧化 C C醛基的氧化醛基的氧化 D D脱胺氧化脱胺氧化在在卤卤代代烃烃脱脱卤卤素素代代谢谢中中，哪哪种种卤卤素素不不易易脱脱去去()。A A氯氯 B B溴溴 C C氟氟 D D碘碘 A A芳环羟化芳环羟化C C氟氟含有双键药物的主要氧化产物为含有双键药物的主要氧化产物为 ()()。A A过氧化物过氧化物 B B亚砜亚砜 C C砜砜 D D环氧化物环氧化物 体内最普遍的结合反应是体内最普遍的结合反应是()()。A A与硫酸基的结合与硫酸基的结合 B B与氨基酸的结合与氨基酸的结合 C C与葡萄糖醛酸的结合与葡萄糖醛酸的结合 D D与谷胱甘肽的结合与谷胱甘肽的结合D D环氧化物环氧化物C C与葡萄糖醛酸的结合与葡萄糖醛酸的结合1 1影响药物水解的外界因素主要有影响药物水解的外界因素主要有()()。A A水分水分 B B溶剂溶剂 C C酸碱度酸碱度 D D赋形剂赋形剂 E E温度温度下列叙述正确的有下列叙述正确的有()()。A A酚酯比相应醇酯易水解酚酯比相应醇酯易水解 B B芳酸酯比相应脂肪酸酯易水解芳酸酯比相应脂肪酸酯易水解 C C无机酸酯比有机酸酯易水解无机酸酯比有机酸酯易水解 D D内酯比相应链状酯类易水解内酯比相应链状酯类易水解 E E稠合的稠合的-内酰胺环比单内酰胺环比单-内酰胺环易水解内酰胺环易水解A A水分水分B B溶剂溶剂C C酸碱度酸碱度D D赋形剂赋形剂E E温度温度A A酚酯比相应醇酯易水解酚酯比相应醇酯易水解C C无机酸酯比有机酸酯易水解无机酸酯比有机酸酯易水解多项选择题多项选择题D D内酯比相应链状酯类易水解内酯比相应链状酯类易水解E E稠合的稠合的-内酰胺环比单内酰胺环比单-内酰胺环易水解内酰胺环易水解下列叙述正确的有下列叙述正确的有()()。A A二元酚比一元酚易自动氧化二元酚比一元酚易自动氧化 B B巯基比相应酚、醇羟基易自动氧