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中国医药集团总公司中国医药集团总公司 China National Pharmaceutical Group Corporation 中国生物技术集团公司中国生物技术集团公司质量保证部综合组2013年4月质量风险管理质量风险管理关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康质量风险管理定义质量风险管理定义质量风险相关法规质量风险相关法规质量风险管理流程质量风险管理流程质量风险管理案例质量风险管理案例目目 录录关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康质量风险管理质量风险管理定义定义 质量风险管理是在质量风险管理是在整个产品生命周期中整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。适用范围适用范围 适用于产品整个生命周期内适用于产品整个生命周期内与产品质量有关的所有方面与产品质量有关的所有方面，包括开发、注，包括开发、注册册/评审、生产、检验、放行等过程。评审、生产、检验、放行等过程。原则原则 1)质量风险的评估以科学知识和生产经验为基础，并应与最终保护患者的质量风险的评估以科学知识和生产经验为基础，并应与最终保护患者的目标相关联。目标相关联。2)质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。险的级别相适应。3)质量风险管理过程应该是动态的，反复的和适应变化的，质量风险管理过程应该是动态的，反复的和适应变化的，持续改进持续改进的能的能力应嵌入到质量风险管理过程中。力应嵌入到质量风险管理过程中。关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康质量风险相关法规质量风险相关法规药品生品生产质量管理量管理规范（范（2010年修年修订）ISO 31000（GB/T24353）风险管理管理-原原则与与实施施指南指南（2009）ISO 31010 风险管理管理-风险评估估技技术（2009）ICH Q9 质质量量风险风险管理管理 （2005）欧盟欧盟GMP附附录20 质量量风险管理（管理（2008）WHO质量量风险管理指南管理指南(草案草案)（2012）PDA第第44号技号技术报告告无菌无菌过程程质量量风险管理管理（2008）关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康新版新版GMP中风险管理相关要求中风险管理相关要求l产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。收。l不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。许返工处理。l确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。l每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。l企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。风险的级别相适应。l主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。量的影响程度等因素。l应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康GMP附录中风险管理相关要求附录中风险管理相关要求l产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评应当按以下要求对洁净区的悬浮产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：粒子进行动态监测：(GMP(GMP无菌药品附录无菌药品附录)1)1)根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。态监控。2)2)应当按照质量风险管理的原则对应当按照质量风险管理的原则对C C级洁净区和级洁净区和D D级洁净区（必要时）进行动态监测。级洁净区（必要时）进行动态监测。l菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品(GMP(GMP无菌药品附录无菌药品附录)l对用于实验取样、检测或日常监测（如空气采样器）的用具和设备，应当制定严格的清洁对用于实验取样、检测或日常监测（如空气采样器）的用具和设备，应当制定严格的清洁和消毒操作规程，避免交叉污染。应当根据生产的风险程度对用具或设备进行评估，必要和消毒操作规程，避免交叉污染。应当根据生产的风险程度对用具或设备进行评估，必要时做到专物专区专用。时做到专物专区专用。(GMP(GMP生物制品附录生物制品附录)l企业应当制定规程，明确规定出现第二十二条中的任何一种情况的应对措施。应当根据涉企业应当制定规程，明确规定出现第二十二条中的任何一种情况的应对措施。应当根据涉及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺，对使用相关原料血浆生产的血液制及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺，对使用相关原料血浆生产的血液制品的质量风险进行再评估，并重新审核批记录。品的质量风险进行再评估，并重新审核批记录。(GMP(GMP血液制品附录血液制品附录)关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康质量风险管理的流程质量风险管理的流程启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险识别风险识别风险分析风险分析风险评估和风险风险评估和风险控制控制（风险再评估）（风险再评估）关闭质量风险管理程序关闭质量风险管理程序风险交流、风险回顾风险交流、风险回顾关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康质量风险管理的流程图质量风险管理的流程图见见质量风险管理质量风险管理SOP附录附录11.1关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康 提出质量风险管理项目提出质量风险管理项目 当出现质量有关事件或有质量风险评估需求时当出现质量有关事件或有质量风险评估需求时相关相关部门负责人部门负责人应及时向质量保证部质量风险管理员提应及时向质量保证部质量风险管理员提出质量风险管理项目申请，同时提供出质量风险管理项目申请，同时提供相关背景资料相关背景资料和数据和数据，如相关事件（偏差、变更等）、相关数据，如相关事件（偏差、变更等）、相关数据统计或趋势分析结果、法规依据和以往风险评估报统计或趋势分析结果、法规依据和以往风险评估报告等。告等。关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康 计划内质量风险管理项目计划内质量风险管理项目定期全面评估定期全面评估质量体系质量体系的效果或变化的效果或变化,通常在每年的通常在每年的第一季第一季度度以回顾的方式对上一年质量体系运行情况进行全面评估，以回顾的方式对上一年质量体系运行情况进行全面评估，包括组织结构、人员设置、文件系统、持续改进水平等包括组织结构、人员设置、文件系统、持续改进水平等定期全面评估定期全面评估各生产车间各生产车间状态状态,通常在生产车间通常在生产车间GMP认证通认证通过一年内过一年内以回顾的方式对生产车间状态进行全面评估，上以回顾的方式对生产车间状态进行全面评估，上一年未进行一年未进行GMP认证或认证或GMP认证未通过的生产车间在每年认证未通过的生产车间在每年第一季度第一季度进行全面评估，评估内容包括工艺的薄弱点、高进行全面评估，评估内容包括工艺的薄弱点、高风险区及生产中避免交叉污染措施的有效性、岗位人员设风险区及生产中避免交叉污染措施的有效性、岗位人员设置的合理性等置的合理性等关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康计划外质量风险管理项目计划外质量风险管理项目出现变更时，出现变更时，如如引入新项目、新设备等；引入新项目、新设备等；出现偏差时，出现偏差时，如如产品上市后出现质量事故（如召回）、不良反应、质量产品上市后出现质量事故（如召回）、不良反应、质量投诉等；投诉等；出现超标（出现超标（OOS）或超趋势时；）或超趋势时；内外部环境或法律法规政策方针发生变化时；内外部环境或法律法规政策方针发生变化时；确定是否进行产品回收及是否对不合格制剂中间品、待包装产品和成品确定是否进行产品回收及是否对不合格制剂中间品、待包装产品和成品进行返工时；进行返工时；确定是否在同一房间或同一区域或同一设施上生产不同生物制品或是否确定是否在同一房间或同一区域或同一设施上生产不同生物制品或是否在同一包装线上处理不同产品时；在同一包装线上处理不同产品时；确定参数、标准、方法和计划时，确定参数、标准、方法和计划时，如如确定工艺参数、主要物料、生产标确定工艺参数、主要物料、生产标准准等；等；关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康审核批准质量风险管理项目审核批准质量风险管理项目质量风险管理员检查质量风险管理项目相关背景资料和数据的充分质量风险管理员检查质量风险管理项目相关背景资料和数据的充分性后将质量风险管理项目提交给质量保证部经理。性后将质量风险管理项目提交给质量保证部经理。质量保证部经理质量保证部经理对质量风险管理项目进行审核和批准确定质量风险管理项目。对质量风险管理项目进行审核和批准确定质量风险管理项目。正式风险正式风险评估评估（工具）：（工具）：质量体系质量体系评估、生产车间评估、重大变更、评估、生产车间评估、重大变更、重大重大 偏差等偏差等，产生，产生质量质量 风险评估报告风险评估报告非正式风险非正式风险评估评估（经验化方法）：（经验化方法）：微小微小或中等变更、微小或中等偏差、或中等变更、微小或中等偏差、OOS或超趋势或超趋势等等，风险评估结果风险评估结果 体现体现在各自处理程序在各自处理程序中中。关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康建立质量风险管理小组建立质量风险管理小组 由由提出质量风险管理项目的部门负责人和质量保证部经理提出质量风险管理项目的部门负责人和质量保证部经理共同确定质共同确定质量风险管理小组组长及组员。量风险管理小组组长及组员。组长一般由组长一般由质量保证部经理质量保证部经理担任，也可以由相关领域的专家担任。担任，也可以由相关领域的专家担任。小组成员包括质量保证部、生产技术部、质量控制室和工程技术部等小组成员包括质量保证部、生产技术部、质量控制室和工程技术部等质量风险管理项目相关部门的负责人和专业人员以及质量风险管理员。质量风险管理项目相关部门的负责人和专业人员以及质量风险管理员。必要时还应包括公司领导，此外，还可以外请相关领域的专家。必要时还应包括公司领导，此外，还可以外请相关领域的专家。决策者一般为质量风险管理小组决策者一般为质量风险管理小组组长组长，风险评估涉及重大的财产投资，风险评估涉及重大的财产投资时，决策者为时，决策者为公司总经理公司总经理。关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康风险识别风险识别汇总质量风险相关的各种汇总质量风险相关的各种信息信息，如如历史历史数据，理论分析，成型的意见数据，理论分析，成型的意见以及影响决策的一些利害关系等以及影响决策的一些利害关系等。讨论确认人员、仪器设备、工艺、分析方法、物料、厂房和公用系统讨论确认人员、仪器设备、工艺、分析方法、物料、厂房和公用系统等影响因素中存在的等影响因素中存在的风险风险。前瞻流程图、鱼骨图、前瞻流程图、鱼骨图、决策树决策树及及故障树等故障树等 回顾风险检查列表、帕雷托图、碟形图或统计方法等回顾风险检查列表、帕雷托图、碟形图或统计方法等明确明确定义风险定义风险，指出问题将会出现在哪里，明确质量风险决策中适当，指出问题将会出现在哪里，明确质量风险决策中适当的的可接受水平可接受水平。关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康风险分析风险分析风险有严重性风险有严重性S、可能性、可能性P、可检测性、可检测性D三个三个指标指标，分为三个级别进行分为三个级别进行赋分（赋分（13分）分）。质量风险等级依据风险得分判定，质量风险等级依据风险得分判定，风险得分风险得分=严重性严重性S*可能性可能性P*可检测性可检测性D关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康严重性（严重性（S）关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康可能性（可能性（P）和可检测性（）和可检测性（D）关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康 风险评估和风险控制风险评估和风险控制 残余风险残余风险：采取了最好的质量风险管理手段也不能完全消除采取了最好的质量风险管理手段也不能完全消除 接受接受 不接受不接受重新制定风险控制计划并实施重新制定风险控制计划并实施关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康 关闭质量风险管理项目关闭质量风险管理项目总结及培训：总结及培训：质量风险小组中质量风险小组中相应部门技术人员相应部门技术人员（即（即质量风险评估报告质量风险评估报告起草人起草人 ）对质量）对质量风险管理项目中风险管理项目中主要风险点和主要风险控制措施及实施效果主要风险点和主要风险控制措施及实施效果进行总结，对质量风进行总结，对质量风险管理项目所险管理项目所涉及的人员涉及的人员进行此风险管理项目的培训，确保这些人员熟知相关风进行此风险管理项目的培训，确保这些人员熟知相关风险点及控制措施。险点及控制措施。审核批准：审核批准：质量风险管理小组质量风险管理小组组长组长和质量风险管理项目和质量风险管理项目提出部门负责人提出部门负责人审核后交审核后交质量保证部质量保证部经理批准经理批准，再提交给质量保证部质量风险管理员归档，关闭质量风险管理项目。，再提交给质量保证部质量风险管理员归档，关闭质量风险管理项目。时限：时限：20个工作日，如延期需在个工作日，如延期需在质量风险评估报告质量风险评估报告说明。说明。关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康风险交流和风险回顾风险交流和风险回顾风险交流风险交流：以以风险评估会议风险评估会议中的讨论为主中的讨论为主，要求风险评估要求风险评估会议前收集足够的会议前收集足够的数据和资料数据和资料。同时，这些数据和资料应。同时，这些数据和资料应提前发送给质量风险管理小组成员提前发送给质量风险管理小组成员。风险回顾：风险回顾：质量风险管理项目的结果进行质量风险管理项目的结果进行定期定期回顾，在年回顾，在年度回顾、自检、变更控制、偏差度回顾、自检、变更控制、偏差等等的定期回顾中应体现对的定期回顾中应体现对质量风险管理过程的结果回顾。每年应对质量风险管理活质量风险管理过程的结果回顾。每年应对质量风险管理活动执行和沟通及相关文件进行动执行和沟通及相关文件进行审核审核，以实现持续改进。，以实现持续改进。关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康质量风险管理工具质量风险管理工具正式风险评估工具：失败模式与影响分析（正式风险评估工具：失败模式与影响分析（FMEA）、危害分析和关）、危害分析和关键控制点键控制点(HACCP)、危险可操作性分析（危险可操作性分析（HAZOP）。）。ISO_IEC_31010风险评估技术文档风险评估技术文档工艺验证工艺验证关键控制点关键控制点设定设定 HACCP评估日常监控是否评估日常监控是否偏离偏离设计设计HAZOPFMEA适用范围较广，适用范围较广，HACCP及及HAZOP不适合时使用不适合时使用FMEA。关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康 失败模式与影响分析（失败模式与影响分析（FMEA）关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康危害分析和关键控制点危害分析和关键控制点(HACCP)危害分析表危害分析表HACCP方案表方案表关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康危险可操作性分析（危险可操作性分析（HAZOP）HAZOP记录表记录表关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康文件修订号和生效日期文件修订号和生效日期 生效日期生效日期 2013.04.26报告报告编号原则：编号原则：QRM-年份科室代码流水号，年份科室代码流水号，其中：其中：QRM（quality risk management）为）为质量风险管理，风险评估流水号从质量风险管理，风险评估流水号从001开始。开始。关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康填写报告及提交注意事项填写报告及提交注意事项插入插入 符号符号Wingdings 2 检查修订号与生效日期，保证提交最新版本检查修订号与生效日期，保证提交最新版本检查页码：检查页码：应为具体的页码应为具体的页码检查签字是否齐全检查签字是否齐全检查日期逻辑是否合理检查日期逻辑是否合理关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康质量风险管理案例质量风险管理案例背景：背景：基于血液制剂研究室的人凝血因子研发进度，需要在符合GMP级别车间进行该制品临床试验用样品的制造。现拟在血液制剂生产车间内进行该制品的中试生产，故需对现有车间进行局部改造，此变更产生风险评估。目的：目的：为详细分析在现有血液制剂车间内改造且增加人凝血因子的生产线对现有血液制品正常生产的影响。血液制剂生产车间增加人凝血因子血液制剂生产车间增加人凝血因子中试生产线风险评估中试生产线风险评估关爱生命关爱生命 呵护健康呵护健康 谢谢！谢谢！