免疫佐剂研究进展及前景展望_李学钊.docx
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1、免疫佐剂研究进展及前景展望_李学钊综述免疫佐剂研究进展及前景瞻望李学钊1,洪炀2,王治仓1,李祥瑞3,宋鸿雁41.甘肃畜牧工程职业技术学院,武威733006;2.中国农业科学院上海兽医研究所,上海200241;3.南京农业大学动物医学院,南京210095;4.南通大学实验动物中心,南通226019摘要:本文从免疫佐剂的发现、作用机理、发展进行阐述,综述了传统免疫佐剂、细胞因子佐剂、天然来源佐剂及新型免疫佐剂的类别与免疫机理,并就免疫佐剂的发展前景进行了瞻望。关键词:疫苗;免疫佐剂;免疫机理中图分类号:S852.43文献标识码:A文章编号:1674-6422202104-0081-06DEVEL
2、OPMENTANDPERSPECTIVEOFIMMUNOADJUVANTSLIXue-zhao1,HONGYang2,WANGZhi-cang1,LIXiang-rui3,SONGHong-yan4(1.GansuPolytechniqueCollegeofAnimalHusbandryandEngineering,Wuwei733006,China;2.ShanghaiVeterinaryResearchInstitute,CAAS,Shanghai200241,China;3.CollegeofVeterinaryMedicine,NanjingAgriculturalUniversity
3、,Nanjing210095,China;4.LaboratoryAnimalsCenter,NantongUniversity,Nantong226019,China)Abstract:Thisarticlesummarizesdiscovery,mechanismanddevelopmentofimmunoadjuvants,andreviewscategoriesandmechanismsoftraditionalimmunoadjuvants,cytokines,adjuvants,naturaladjuvantsandnewlydevelopedadjuvants.Inadditio
4、n,theperspectiveofimmunoadjuvantisbrie?ydescribed.Keywords:Vaccine;immunoadjuvant;immunomechanism收稿日期:2021-10-25基金项目:2021年甘肃省高等学校科研项目赞助2021B-140作者简介:李学钊,男,硕士研究生,预防兽医学专业通信李学钊,E-mail:lixuezhao621:/docsj/doc/0b15e81bd0d233d4b04e6911.htmlChineseJournalofAnimalInfectiousDiseases中国动物传染病学报2021,22(4):81-86疫
5、苗vaccine是用于预防传染病的抗原制剂。通常用钝化、弱化或无害的病原体或其产物制成,用以刺激机体产生保护性免疫力1。传统疫苗中含有的一些灭活或者低活性的微生物会导致疫苗在使用经过中产生副作用,而通过当代生物技术获得的重组蛋白和人工合成的多肽固然比灭活疫苗更为安全,但是其免疫效果比灭活疫苗差,需要利用其他手段刺激免疫应答以得到更好的免疫效果。自1925年Ramon2首先发如今疫苗中参加某种其他物质琼脂、金属盐、卵磷脂和皂甙能够提高抗原的特异性免疫应答以来,如今各种不同的物质被用作免疫佐剂。免疫佐剂immunoadjuvant就是指先于抗原或与抗原同时应用,能非特异性地改变或加强机体对该抗原的
6、特异性免疫应答,能加强相应抗原的免疫原性或改变免疫反响类型,而本身无抗原性的物质3。对于很多种传染病,由于没有适宜的免疫佐剂而影响了菌苗、毒苗、重组蛋白、多肽和DNA疫苗等的发展。因而,传染病的防控除了研发出高效低毒的疫苗外,免疫佐剂的研发也起着至关重要的作用。822021年8月中国动物传染病学报1免疫佐剂的作用机理免疫佐剂加强机体对该抗原的特异性免疫应答的机理起初以为是“仓库效应,即在疫苗免疫中起到储存抗原的作用,进而缓慢释放抗原持续长久的刺激机体的免疫系统。近来的研究发现免疫佐剂也能够影响递呈抗原的树突状细胞dendriticcells,DC,提高免疫应答和有效的记忆性免疫。在机体中DC通
7、过监测免疫环境来识别危险信号,扮演“哨兵的角色。这些危险信号包括坏死细胞、受伤机体释放的细胞因子和细菌等,它们都能激活DC,促进带有相应受体的淋巴细胞通过淋巴管从淋逢迎中迁移出来产生初次免疫。部分免疫佐剂的效果直接与其模拟危险信号的能力相关,这些信号的产生伴随着机体的损伤,所以会在整个生物体内或者注射部位引起炎症反响。有些免疫佐剂能够诱导机体不同类别细胞因子的分泌,进而控制或者改变机体对该抗原的免疫反响类型3,4。2传统免疫佐剂2.1铝盐佐剂铝盐佐剂是目前应用最广泛的免疫佐剂。1926年,Glenny初次用明矾沉淀白喉类毒素制成抗原免疫豚鼠,获得了较强的免疫效果。1931年,Glenny等又报
8、道了氢氧化铝吸附抗原制成的疫苗在注射部位具有缓慢释放的功能,就此提出了氢氧化铝佐剂的作用机制为储存库效应。近期的研究发现,巨噬细胞主要对抗原进行吞噬和破碎作用,铝则激活细胞内源性免疫应答相关的Nalp3炎性复合体,促进巨噬细胞分泌产生高水平的促炎症因子IL-1、IL-185。Eisenbarth等6进一步研究证明氢氧化铝佐剂还可激活Th2细胞分泌IL-4,诱导MHC-II类分子和CD83、CD86等的表达,诱导Th2型体液免疫应答。但铝盐类佐剂也有一些缺陷,例如其在诱导细胞毒性T细胞及Th1型反响中作用很有限,在同高纯度的小分子蛋白抗原共同使用时不能产生足够的抗体应答,因而铝盐类佐剂在新型疫苗
9、中的佐剂效果较差7。2.2油乳佐剂油乳佐剂是指一类由油类物质和乳化剂按一定比例混合构成的佐剂,传统剂型分水包油型乳剂O/W和油包水型乳剂W/O两种。通常O/W型乳剂安全性高,但较稀薄,扩散快,佐剂活性较低;W/O型乳剂能在注射部位储存相当长一段时间,能给抗原提供短期及长期的免疫加强作用,但是较黏稠,刺激性大,安全性不高。新型双相型乳剂W/O/W安全性和活性介于以上两者之间,是非常优秀的佐剂。随着乳化技术的发展,油乳佐剂中所含有的油成分逐步降低低于或等于5%,如法国Seppic公司研制开发的MONTANIDEISA系列油乳佐剂。尤其是Seppic公司的MONTANIDEISA系列双相油乳佐剂W/
10、O/W,与W/O型乳剂具有同等活性而且更易于吸收,更易于乳化,黏性更小,更为稳定,使用更安全有效。MONTANIDEISA系列W/O/W双相油乳佐剂能刺激机体产生特异性抗体应答、淋巴细胞增殖和CD8+T细胞应答。这种佐剂固然会产生稍微局部疼痛,但其免疫耐受性极好,且抗体滴度能够维持两个月,效果优于铝盐佐剂8。最早的油乳佐剂中油类物质主要是矿物油,不稳定且黏稠,毒副作用宏大,并且在机体内不易代谢。选择可代谢油取代传统的矿物油来制备更为安全、稳定、有效的新型免疫佐剂是目前油乳佐剂研究的方向,目前研制开发出的这类油乳佐剂有MF-59TM、AS03等。MF-59TM由吐温80和司盘85制备的水包鲨烯乳
11、剂,是一种O/W纳米油乳佐剂平均粒径83第22卷第4期李学钊等:免疫佐剂研究进展及前景瞻望2.3弗氏佐剂弗氏佐剂Freundsadjuvant由美籍匈牙利细菌学家Freund于1935年研究成功,首先通过动物实验证明了其免疫佐剂活性,其后在很多疫苗免疫试验中证实弗氏佐剂可显著提高疫苗的特异性免疫应答水平。弗氏佐剂有弗氏不完全佐剂与弗氏完全佐剂两种。弗氏不完全佐剂是由液体石蜡油、无水羊毛脂、磷酸缓冲盐制成,弗氏完全佐剂是在弗氏不完全佐剂中参加杀死的分枝杆菌或卡介苗制成。由于弗氏佐剂中石蜡油、羊毛脂等物质进入动物机体不易代谢,进而影响食品安全问题3。因而,弗氏佐剂只合适用于试验目的研究,不能用于制
12、备疫苗。3细胞因子免疫佐剂细胞因子cytokines,CK是一类存在于人和高等动物体中的、由白细胞和其他细胞合成的异源性蛋白或糖蛋白,一般以小分子分泌物形式释放,可结合在靶细胞的特异受体上。细胞因子可使细胞间的各种信使分子连成一动态网络,借以发挥其激活和调节免疫系统的多种功能,以便对外来的病原体感染或抗原性异物迅速作出免疫应答和其他生理反响。有人研究把细胞因子作为免疫佐剂与疫苗联用,但由于细胞因子在体内半衰期太短且造价昂贵,故未能在传统疫苗中广泛应用。鉴于DNA疫苗以质粒作为抗原载体的启发,有科学家将细胞因子基因亚克隆入DNA疫苗质粒载体中,构建了细胞因子-抗原基因免疫调节型DNA疫苗,克制了
13、原有的弱点而在DNA疫苗领域得到更多的研究和应用。目前研究发现的具有免疫佐剂效应的细胞因子有干扰素Interferon,IFN、淋巴因子IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-10等、单核因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等及其他细胞因子如肿瘤坏子因子Tumornecrosisfactor,TNF、巨噬细胞集落刺激因子macrophagecolony-stimulatingfactor,GM-CSF等。鉴于在DNA疫苗应用中研究比拟多的是白细胞介素-2IL-2和干扰素IFN,下面就这两个细胞因子做重点阐述。3.1白细胞介素-2白细胞介素-2interleukin-2,IL-2可
14、引起T细胞增值和维持T细胞在体外的持续生长,故曾称为T细胞生长因子。IL-2作为免疫佐剂可作用于多种免疫细胞,如包括T、B淋巴细胞、巨噬细胞和NK细胞等,对免疫应答具有广泛的上调作用。IL-2除诱导外周T细胞增值及抑制T细胞凋亡外,还具有刺激胸腺产生T细胞的作用12。3.2干扰素干扰素interferon,IFN的免疫佐剂活性主要表如今抗病毒、免疫调节、抑制细胞分裂及抗肿瘤等方面。IFN具有广谱的抗病毒作用,使病毒增值量减少,细胞损伤程度降低,其抗病毒活性较高。另外,IFN还能加强T细胞、B细胞和NK细胞的活性。IFN分子量小,能够自由出入细胞,作用无特异性。它能抗御各种病毒,但却不能直接作用
15、于病毒,而是促使宿主细胞阻止病毒生长。当病毒进入细胞内时,IFN能够促使细胞产生一种抗病毒蛋白质antiviralprotein,AVP,此物质能够有效地阻止宿主细胞为病毒译制病毒蛋白质,进而到达抗病毒的作用。IFN的抗病毒作用非常明显,只要细胞内有IFN存在,一切病毒都不能增殖13。4天然来源免疫佐剂从天然植物中提取的某些成份研究发现具有免疫佐剂活性,因其来源天然、毒性较低、代谢容易、不易产生耐药性等优点,在近年来的免疫佐剂研究中越来越遭到重视和青睐。4.1多糖佐剂多糖polysaccharide具有增加胸腺、脾脏和禽法氏囊等免疫器官的重量及指数,对抗免疫损伤如环磷酸胺、放射线、化学药物等所
16、致的免疫器官的萎缩,恢复脾脏和淋巴系统的功能;活化和加强免疫细胞功能包括T、B淋巴细胞、NK细胞和白细胞等,促进淋巴细胞DNA的合成,提高淋巴细胞转化率、T淋巴细胞百分率,激活单核巨噬细胞功能,加强其吞噬、处理、递呈抗原的作用;促进抗体的合成与分泌,延长抗体存在时间,加强抗原物质的免疫原性和稳定性,还能够促进白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等的分泌及活性14,15。具有佐剂活性的多糖有黄芪多糖、人参多糖、党参多糖、枸杞多糖、淫羊藿多糖、当归多糖、灵芝多糖、香菇多糖、牛膝多糖等。其中黄芪多糖已开发成产品在畜牧兽医生产实践中广泛推广842021年8月中国动物传染病学报应用。4.2黄酮佐剂黄酮fla
17、vone是天然植物中提取出来的另一类具有佐剂活性的物质。白花蛇舌草总黄酮可促进小鼠溶血素构成,使脾脏以及胸腺增重并且能提高巨噬细胞吞噬能力。白花蛇舌草总黄酮还能够促进免疫功能低下小鼠由ConA或LPS诱导的脾淋巴细胞的增殖反响,并提高小鼠血清IL-2和IFN-的含量,促进免疫功能低下小鼠脾脏IgM抗体构成,并提高抗肿瘤药物所致的小鼠白细胞减少。蜂胶黄酮能显著提高雏鸡的血清抗体效价,促进外周血T淋巴细胞增殖,且有一定的量效和时效关系。体外试验研究表明蜂胶黄酮还能促进鸡脾脏T淋巴细胞增殖,并且以低浓度的效果较好16。4.3皂甙佐剂天然植物中提取的皂甙saponins也具有佐剂活性。研究发现其能够与
18、细胞膜上的胆固醇构成复合物,是抗原强有力的免疫佐剂。机理包括促进T、B淋巴细胞增殖,提高NK细胞的杀伤活性,加强巨噬细胞吞噬能力及其代谢功能;诱导产生特异性MHC-I抗原限制性CTL;刺激分泌多种细胞因子,如IL-10、IL-4、IFN-、IL-2、IL-8、TNF-;提高动物机体对抗原的特异性抗体水平,刺激产生IgG1、IgG2a和IgG2b抗体亚类。皂甙发挥佐剂活性的特点是诱导一个平衡的Th1/Th2反响17,18。研究表明皂甙对猪丹毒疫苗、奶牛金黄色葡萄球菌疫苗、猪细小病毒疫苗、鸡新城疫疫苗、禽流感疫苗、口蹄疫疫苗均有显著的佐剂作用,并且主要加强IgG2免疫反响19。同时研究还发现皂甙和
19、氢氧化铝铝胶混合具有协同发挥佐剂作用。4.4蜂胶佐剂蜂胶propolis是一种有黏性、胶状、含有树脂的物质。工蜂从树芽如杨树、树皮如松柏或其他植物幼芽上收集来树脂,并混入它的上鄂腺分泌物和蜂蜡等加工而成蜂胶。其中含树脂类化合物、多酚类化合物、多糖类化合物,是一种具有广谱生物学活性的天然物质。蜂胶作为一种安全、绿色、天然的免疫佐剂,具有增进机体免疫功能和促进组织再生的作用,具有良好的应用前景。将蜂胶配合抗原免疫动物机体能加强免疫功能,加强补体和吞噬细胞活力,增加白细胞的产生和抗体产量,并使特异性凝集素的产生大大增加20。在我国,沈志强研究发明的禽霍乱蜂胶疫苗已推广到全国30多个省市区。5新型免疫
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