[所有分类]齐鲁医院.ppt
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1、齐鲁医院 ICU院内获得性感染常见病原菌及其耐药性 临床常用各类抗菌药物的特点 抗菌药物临床应用的PK/PD基础知识 重症感染抗菌药物应用策略初始治疗的药物选择;尽早给药的意义;PK/PD知识的应用齐鲁医院各类抗生素特点齐鲁医院 本身几乎无抗菌活性 与细菌所产生的-内酰胺酶不可逆结合,保护抗生素不受酶的破坏。 产品有:克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦:作用最好齐鲁医院 阿莫西林+克拉维酸(5:1或2:1安美汀) 替卡西林+克拉维酸(30:1或15:1 特美汀) 氨苄西林+舒巴坦(2:1优立新、舒氨西林) 头孢哌酮+舒巴坦(2:1或1:1舒普深) 哌拉西林+舒巴坦(16:1或8:1特治星)齐鲁医院头孢
2、菌素类齐鲁医院 对G+菌包括青霉素敏感及耐药的金葡菌, 抗菌作用强于二、三代头孢菌素。 对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于 二、三代头孢菌素。 对G-杆菌产生的内酰胺酶不稳定。 对绿脓杆菌和厌氧菌无效。 肾毒性。齐鲁医院 对G-杆菌产生的质粒介导的标准酶和染色体介导的广谱-内酰胺酶等均高度稳定,其稳定性依次为:头孢他啶头孢曲松头孢噻肟其它三代头孢头孢哌酮。 强大的抗G-杆菌作用。 抗菌谱广,对绿脓杆菌有不同程度抗菌作用。 体内分布广,组织通透性好。 对G+球菌抗菌作用不如一、二代头孢菌素。 肾毒性低.齐鲁医院 对G-杆菌外膜穿透力增强,对G-杆菌作用与第三代头孢菌素相似或稍强。 对1类内酰胺酶亲
3、和力低,对产1类酶的阴性 杆菌作用增强。 抗绿脓杆菌作用与头孢他啶相似 。 对G+球菌作用优于第三代头孢菌素。 对MRSA抗菌活性优于其它头孢菌素。 肾毒性及胃肠道功能障碍发生率降低。 齐鲁医院 抗金葡菌作用:一代二代三代头孢菌素。 抗G 杆菌作用:三代二代一代头孢菌素。 抗绿脓杆菌作用:一代、二代均无, 头孢他啶 头孢匹罗、头孢磺啶 头孢哌 酮 头孢匹胺 其它三代头孢.齐鲁医院齐鲁医院齐鲁医院 抑制DNA螺旋酶 (DNA gyrase),阻断细菌DNA复制,快速杀菌。 抗菌谱广,尤其对革兰阴性杆菌抗菌活性强。 新喹诺酮增加了对革兰阳性菌的抗菌活性。部分品种对支原体、衣原体有效。 体内分布广,
4、在组织体液中浓度高。 多是口服制剂,使用方便,生物利用度高。 半衰期较长。 国内应用过于广泛,近年耐药性增加。齐鲁医院 1975Pipemidic acid(7位改造加哌嗪基)吡哌酸1989Rufloxacin芦氟沙星1987Lomefloxacin洛美沙星1986Fleroxacin氟罗沙星1983Ciprofloxacin环丙沙星1982Pefloxacin培氟沙星 1981Ofloxacin氧氟沙星1979Enoxacin依诺沙星 1978Norfloxacin诺氟沙星 1962Nalidixic acid萘丁酸第一阶段第二阶段第三阶段齐鲁医院 1991Sparfloxacin司巴沙星即
5、将上市Clinnafloxacin克那沙星即将上市Gemifloxacin基米沙星2002Getifloxacin加替沙星1999Moxifloxacin莫西沙星1997Trovafloxacin曲伐沙星1997Grepafloxacin格帕沙星 1992Levofloxacin左氧沙星 1990Tosufloxacin托苏沙星齐鲁医院抗革兰阴性杆菌作用与环丙沙星相似抗革兰阳性球菌作用明显增强对呼吸道致病菌有很强抗菌作用增强抗厌氧菌作用组织渗透性好,细胞内抗菌浓度增高对支原体,衣原体,军团菌有效齐鲁医院大环内酯类齐鲁医院 革兰阳性菌 肺炎支原体 肺炎衣原体 沙眼衣原体 溶脲脲原体齐鲁医院 14
6、元环:红霉素、克拉、罗红 15元环:阿齐霉素 16元环:白、麦迪、交沙、罗它16元环大环内酯类抗菌素已逐渐被淘汰。克拉、罗红和阿齐霉素为新大环内酯类抗菌素。齐鲁医院 药 物 研制者 上市年份 罗红霉素 法国Roussel Uclaf 1990 克拉霉素 日本大正 1990 地红霉素 德国Boehringe Ingelheim 1993 氟红霉素 意大利Pierrel 阿奇霉素 南斯拉夫Pliva 1988齐鲁医院 对酸稳定,生物利用度高,进食前服用 半衰期长 血浓度高 组织浓度高,组织渗透性好 服药次数少,治疗依从性好齐鲁医院药 品 口服剂量 Cmax t max t (mg) (mg/L)
7、(h) (h)红霉素 500 1.7 2.7 1.7罗红霉素 300 10.82 1.93 11.9阿奇霉素 500 0.45 2.5 48 克拉霉素 400 2.14 1.7 4.73地红霉素 500 0.29 4.0 20-50齐鲁医院齐鲁医院 新大环内酯类抗生素的抗菌谱与红霉素相似,但药代动力学改善而使副作用减少 。 其细胞及组织穿透力强,组织中的浓度高于血药浓度,细胞内浓度高于细胞外,适用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。 新大环内酯类药物对 社区获得性肺炎的常见革兰阴性菌流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性, 可作为治疗社区获得性肺炎的第一选择。 齐鲁医院碳青酶烯类抗生素齐鲁
8、医院齐鲁医院第1类碳青霉烯类(社区获得性感染)第2类碳青霉烯类(院内感染对绿脓和不动有效)第3类碳青霉烯类(院内感染对绿脓和MRSA有效)Ertapenem(厄他培南)亚胺培南 美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南CS-023(investigational)Shah PM and Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003;52:538-42齐鲁医院广谱:广谱:对对G+/G-G+/G-菌、需氧菌菌、需氧菌/ /厌氧菌、多重耐药菌及产厌氧菌、多重耐药菌及产-内酰内酰 胺酶的细菌均有抗菌活性胺酶的细菌均有抗菌活性强效:对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用强效:对繁殖
9、期和静止期细菌均有强大杀菌作用快速:对细菌细胞壁穿透性好,透过细胞膜微孔快速:对细菌细胞壁穿透性好,透过细胞膜微孔 的速度更快的速度更快稳定:稳定:对绝大多数对绝大多数-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 碳青霉烯类抗生素的共同特点碳青霉烯类抗生素的共同特点齐鲁医院1 1、亚胺培南(Imipenem),又名泰能,要和cilastatin以1:1组成,减少对肾的毒性,对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用。2、美罗培南(Meropenem),又名美平,作用基本同泰能,对肾脱氢肽酶稳定,不需加西司他丁,对G()抗菌活性更强,中枢和肾脏不良反应更少。3, 帕尼培南(Panipenem)
10、, 又名克倍宁, 作用基本同泰能, 和倍他米隆组成, 减少对肾的毒性.4,厄他培南(Ertapenem),又名怡万之,对非发酵菌(例如铜绿假单胞菌和不动杆菌属)无效; 主要针对社区获得性感染。齐鲁医院适用于应用三代头孢菌素治疗无效的重度革兰氏阴性菌感染适用于各种产酶(包括大多数产超广谱酶)的细菌引起的感染在中度以上感染的“降阶梯治疗”中,作为经验性治疗的一线选择较易引起二重感染,如已并发真菌感染,应及时应用抗真菌药物齐鲁医院 对铜绿假单胞菌的耐药性增高 对MRSA无抗菌活性 对嗜麦芽窄食单胞菌,芳香黄杆菌天然耐药 半衰期短齐鲁医院抗菌素临床药理学 齐鲁医院抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的
11、吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌,而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。齐鲁医院体外:体外: 1.MIC/MBC 2.杀菌曲线杀菌曲线 3.联合药敏试验联合药敏试验 4.抗生素后效应抗生素后效应体内:体内: 1.ED50(动物)(动物) 2.人体有效(率)人体有效(率)体内外综合:血清杀菌滴度体内外综合:血清杀菌滴度齐鲁医院齐鲁医院抗生素药代学抗生素药代学/药效学关系分类药效学关系分类 根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关
12、性,大致可将其分为三类:关性,大致可将其分为三类:浓度依赖性:浓度依赖性:抗生素杀菌作用与临床效果与药物抗生素杀菌作用与临床效果与药物 浓度相关浓度相关 。时间依赖性:时间依赖性:抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间 增加而增加。增加而增加。与时间有关但半衰期或与时间有关但半衰期或PAE较长:较长: 此种分类也为不同药物依据此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方参数设计给药方案提供重要依据。案提供重要依据。齐鲁医院浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性与时间有关,但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖
13、且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药 主要参数AUICAUC0-24/MIC90Cmax/MIC90 主要参数TMIC和AUCMIC主要参数 AUC/MIC 齐鲁医院妥布霉素 环丙沙星 羧噻吩青霉素菌落形成计数/ml的对数值小时Tobromycin Ciprofloxacin Ticarciltin98765432-对照组对照组1/4MIC 1MIC4 MIC16 MIC64 MIC0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8ATCC-27853绿脓杆菌接触浓度从1/4MIC至
14、64倍MIC的妥布霉素、环丙沙星、羧噻吩青霉素的时间-杀菌曲线齐鲁医院时间依赖性:抗生素的杀菌作用随抗生素作用时抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加间增加而增加-内酰胺抗生素内酰胺抗生素齐鲁医院 对对G G + +杆菌:杆菌: 随药物浓度随药物浓度 MICMIC的时间(占的时间(占2424小时的小时的百分比)增加,菌落数持续降低,但当药物百分比)增加,菌落数持续降低,但当药物浓度浓度 MICMIC时间占时间占2424小时约小时约60%60%时,再延长药时,再延长药物浓度物浓度 MICMIC的时间,并不相应增加杀菌率。的时间,并不相应增加杀菌率。 对大肠杆菌和其他对大肠杆菌和其他G G 杆
15、菌:杆菌: 要求血药浓度在给药间期持续要求血药浓度在给药间期持续 MICMIC。齐鲁医院高于高于 MIC时间时间 (占用药间歇的占用药间歇的%)头孢菌素青霉素100020406080100020406080Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217肺炎链球菌感染动物的模型齐鲁医院 -内酰胺类内酰胺类大环内酯类大环内酯类黄胺类黄胺类 黄=肺炎球菌 灰=流感嗜血杆菌020406080100020406080100T MIC时间时间 (%)Craig & Andes. Pediatr Infect Dis J 1996;15:255259肺炎链球
16、菌感染动物的模型齐鲁医院4克 q12h = 8克 / 天“假说”,药代动力学与给药方法:静脉注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均 MIC0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24400200100502512.56.253.11.60| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 齐鲁医院1克 q8h = 3克/天“假说”,药代动力学与给药方法: 静脉注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均 MIC
17、0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24400200100502512.56.253.11.60| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 齐鲁医院0.5克 q6h = 2克/天“假说”,药代动力学与给药方法:静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24h血药浓度均MIC 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24(小时)400200100502512.56.253.11.60| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
18、| | | | 齐鲁医院 256 克 qd=256 克/天 “假说”,药代动力学与给药方法静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均 MIC0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2560064001600400100256.251.6 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |齐鲁医院所需剂量 峰浓度 1t1/2 2t1/2 3t1/2 (g) (mg/L) (mg/L) (mg/L) (mg/L) 1 200 100 50 25 (非结合药物浓度:250
19、.1=2.25mg/L)齐鲁医院 药量 峰浓度mg/L 1t1/2 2t1/2 3t1/21t1/2 2t1/2 3t1/2 559.2kg 67108864 33554432 16777216 8388608 559.2kg 67108864 33554432 16777216 8388608 4t1/2 5t1/2 6t1/2 7t1/2 8t1/2 9t1/2 4t1/2 5t1/2 6t1/2 7t1/2 8t1/2 9t1/2 4197304 2097152 1048576 524288 262144 131072 4197304 2097152 1048576 524288 262
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