2022年2022年骨桥蛋白与肝脏发育_肝再生及肝脏疾病 .pdf
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1、 464 生命的化学 年 卷 期,()文章编号:()03 0464-05骨桥蛋白与肝脏发育、肝再生及肝脏疾病王改平,徐存拴,河南师范大学生命科学学院,新乡;河南省 科技部共建细胞分化调控重点实验室,新乡摘要 :骨桥蛋白( , ) 是一种分泌型磷酸化糖蛋白,结构上与多种胞外基质蛋白相似,功能上具有细胞 因 子 的 特 点 , 在 多 种 生 理 、病 理 过 程 中 发 挥 重 要 作 用 。在 肝 中 , 它 可 能 参 与 肝 脏 发 育 和 肝 再 生 , 并 与 急 性 肝 炎 、脂肪性肝炎、肝纤维化及肝癌等疾病的发生、发展密切相关。本文综述了 在肝脏发育、肝再生和肝脏疾病等中 的 作
2、用 研 究 进 展 , 为 开 展 在 促进 肝 再 生 及 肝 脏 疾 病 诊 断 、治 疗 方 面 的 应 用 提 供 重 要 理 论 基 础 。关 键 词 : 骨 桥 蛋 白; 肝 脏 发 育; 肝 再 生; 肝 脏 疾 病中图分类号: ;收稿日期: 计划前期研究专项()资助作者简介:王改平(),女,博士生,:;徐存拴(),男,博士,教授,博士生导师,通讯作者,:; 骨桥蛋白(,),又称分泌磷蛋白(,),早期细胞活化因子(,)等,是一种带负电荷的分泌型磷酸化糖蛋白,年 发现了该蛋白质, 年从骨基质中分离出该蛋白质。分布于骨、肾、肺、肝、脑、乳腺、胰腺和胃肠道等器官,也能为多种类型细胞,如
3、骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、神经细胞、上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、活化的淋巴细胞、巨噬细胞和杀伤细胞及多种肿瘤细胞所表达,并可在多种体液,如血液、尿液、乳汁、精液及胆汁中检测出。 在肿瘤发生、炎症反应、免疫反应、骨重建、肾结石形成、血管发生及钙化、细胞凋亡等中的作用已有较多研究。本文将简要介绍 与肝脏发育、肝再生及肝脏疾病的关系。的结构不同种属 的分子结构有相似性,通常含有信号肽序列、 个连续 序列、 结构域、 1 1结合结构域和肝素结合结构域。的中部区域对多种蛋白酶尤其是凝血酶高度敏感,常被从此处切成两段。 端包括 和 结构域。结构域结合 3、 1、 1、 1和 5等整合素
4、,(人)和结构域(大鼠和小鼠)结合 1和 1整合素。 的端结合。也有人认为 末端也能结合 ,说明上可能有多个 结合区域。中也含有谷氨酰胺转移酶、肝素、羟基磷灰石和钙离子等的结合域。研究表明, 可通过谷氨酰胺转移酶横向交叉形成多聚体。基因具有一定的多态性,但其端、端以及含 序列的 个氨基酸区域高度保守。 的启动子包含 盒、反向 盒、盒及 联蛋白( )、和等多种转录因子结合序列。与肝脏发育目前,有关 与肝脏发育关系的报道尚较少。等研究表明,人胎肝中具有高增殖活性的细胞表达 ,由此推测 可能与胎肝发育有关。等发现 能与 、及 等作用,促进肝芽周围胞外基质降解及肝母细胞的迁移和粘附,起到调节肝芽生长、
5、启动肝脏发育的作用。与肝再生等通过研究卵圆细胞分化为肝细胞时的名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页,共 5 页 - - - - - - - - - 465 生命的化学 年 卷 期,()小综述基因表达情况发现:喂饲 乙酰氨基芴加 肝切除方法处理的大鼠肝有包括 在内的 种基因表达明显上调,推测 与卵圆细胞分化密切相关。等后来又发现 不仅在急性肝功能衰竭的肝脏炎症细胞中表达,而且在再生肝细胞和胆小管中也有表达,因此推测通过诱导卵圆细胞活化而在肝再生中发挥作用。徐存拴研究组
6、用芯片检测 在大鼠再生肝细胞、库普弗细胞、陷窝细胞、树突状细胞、窦内皮细胞和卵圆细胞中的表达动态发现,它在部分肝切除后小时开始表达,并在小时达到表达高峰,最高可达对照的 倍。说明 与再生肝的肝细胞、库普弗细胞、陷窝细胞、树突状细胞、窦内皮细胞和卵圆细胞密切相关。与肝病与急性肝炎在急性肝炎中, 的表达水平是肝脏炎症程度的重要指标。刀豆球蛋白 (,)诱导的肝炎是常用的研究肝炎模型,其中,自然杀伤(,)细胞是主要的细胞亚群。诱导后, 分泌 ,后者被凝血酶剪切后,成为剪切型 。它作用于 、中性粒细胞上的 1 和 1 整合素受体激活和中性粒细胞,并触发中性粒细胞浸润,加剧肝损伤。及 缺陷鼠能抵抗 诱导的
7、肝炎,用 特异性抗体进行中和也能减轻肝脏炎症 。用尾静脉液压转基因技术给予,下调表达水平后,肝损伤也有所减轻 ,而将 基因转到诱导大鼠的肝脏后,肝脏大片坏死,单核细胞浸润严重。另外,多配体蛋白聚糖 能掩盖 的凝血酶裂解位点和整合素结合位点。所以多配体蛋白聚糖 缺陷鼠对 诱导后的肝损伤更敏感,而注射多配体蛋白聚糖 能使小鼠免于肝损伤。因此,多配体蛋白聚糖 能够抑制 的作用,可能成为治疗肝炎的新靶点。与酒精性脂肪性肝炎酒精性脂肪性肝炎(,)在组织病理上表现为肝细胞脂肪变性,炎症细胞(主要是中性粒细胞)浸润,肝实质组织受损。高酒精流食喂养 周加 注射诱导的 大鼠 模型中,剪切型 表达水平的增高与中性
8、粒细胞浸润及肝损伤显著相关。一般认为此模型中的由肝细胞、巨噬细胞和胆管上皮产生,并且是剪切型 中的 结构域介导的 1 和 1 整合素信号通路介导了 模型中肝中性粒细胞浸润和肝损伤,但具体机理不清。进一步研究发现雌鼠中肝损伤比雄性上调 倍,肝中性粒细胞坏死区域出现得要比雄性早,并且含量也显著比雄性多。作者推测是 在肝内的高表达导致了雌鼠中高且早的肝中性粒细胞浸润,最终使得雌性对 更敏感。 最近发现雌二醇(,)在低浓度时可以下调 和蛋白质含量,因此 对肝脏似乎起保护作用,但是随着 量的加大这种保护作用却消失。因此,研究清楚在雌性大鼠中的上下游调控途径对了解两性对 敏感程度不同有重要的意义。与非酒精
9、性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎( , )从简单的脂肪聚集起始,最终可以发展成为肝纤维化、肝硬化等肝脏的终末期病变,以脂肪浸润、肝细胞损害、炎症和纤维化为其特征。给小鼠喂饲蛋氨酸胆碱缺乏(,)饮食可作为诱导 的实验模型。小鼠给予饮食后, 蛋白在诱导初期即表达上调, 水平的显著上调发生在诱导后第和第 周,而对照组只有少量的 表达;与 饮食鼠相比, -/- 饮食鼠 水平较低,肝脏炎症和肝纤维化也明显减轻。以上说明在 发病中有极其重要的作用。 给予肥胖的糖尿病()鼠以饮食时,发现 鼠中 、 、 、 胶原蛋白、 短型瘦素受体(,)的表达明显增加,且与 蛋白质水平平行增加,表明对启动肝损伤及肝纤维化的信号
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