化学毒物在体内的生物转运与转化讲稿.ppt
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1、关于化学毒物在体内的生物转运与转化第一页,讲稿共一百三十一页哦主要内容第一节 化学毒物在体内的生物转运(掌握)一、生物膜与生物转运二、吸收三、分布四、排泄第二节 化学毒物在体内的生物转化(掌握)一、生物转化的意义二、生物转化酶三、生物转化类型四、影响化学毒物生物转化的因素(熟悉)第三节 毒物动力学(了解)第二页,讲稿共一百三十一页哦9/5/20223(biotransportation)吸)吸收、分布、排泄收、分布、排泄生物转化生物转化(biotransformation)代代谢谢消除消除(elimination)代谢和排泄代谢和排泄第三页,讲稿共一百三十一页哦9/5/20224第四页,讲稿共
2、一百三十一页哦9/5/20225 第一节第一节 化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运维持细胞内环境的稳定;维持细胞内环境的稳定;参与细胞内外物质的交换及生化反应和参与细胞内外物质的交换及生化反应和生理过程。生理过程。一、生物膜与生物转运一、生物膜与生物转运第五页,讲稿共一百三十一页哦9/5/20226生物膜特点生物膜特点流动镶嵌模型;流动镶嵌模型;由脂质、蛋白和糖组成;由脂质、蛋白和糖组成;厚度约厚度约7 7 9nm9nm。第六页,讲稿共一百三十一页哦9/5/20227生物膜结构 1.磷脂双分子层:对水溶性物质具有屏障作磷脂双分子层:对水溶性物质具有屏障作用,而对多数脂溶性物质无此
3、作用。用,而对多数脂溶性物质无此作用。2.镶嵌蛋白:载体或组成特殊通道、受体、镶嵌蛋白:载体或组成特殊通道、受体、酶、结构蛋白。酶、结构蛋白。3.膜孔:亲水性氨基酸,膜孔:亲水性氨基酸,4nm70nm。第七页,讲稿共一百三十一页哦9/5/20228(二二)化学物通过生物膜的转运方式化学物通过生物膜的转运方式1.被动转运被动转运2.特殊转运特殊转运简单扩散简单扩散滤滤 过过主动转运主动转运易化扩散易化扩散其他转运方式:吞噬,其他转运方式:吞噬,胞饮胞饮 第八页,讲稿共一百三十一页哦9/5/20229 外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程。(1)简单扩散(简单扩散(
4、simple diffusion)也称脂溶扩散。)也称脂溶扩散。特点:不消耗能量,不需要载体,不受饱和限速与竞争性抑制的影响。毒理学意义:在一般情况下,大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。第九页,讲稿共一百三十一页哦不需要载体不需要载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性简单扩散(脂溶扩散简单扩散(脂溶扩散)顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量第十页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202211影响因素影响因素扩散效率扩散效率脂脂/水分配系数水分配系数解离状态解离状态第十一页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202212扩散速率扩散速率R=KA(c1-c2)/dR:扩散速率,扩散速率,K
5、特定外源化学物的扩散常数,特定外源化学物的扩散常数,A生物膜的面积,生物膜的面积,(c1-c2)生物膜两侧的浓度生物膜两侧的浓度梯度,梯度,d生物膜的厚度生物膜的厚度。第十二页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202213脂脂/水分配系数水分配系数(lipid/water partition coefficient)即当一种物质在脂相和水相之间的分配达即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时,其在脂相和水相中溶解度的比值到平衡时,其在脂相和水相中溶解度的比值。脂脂/水分配系数过低或过高的物质均不水分配系数过低或过高的物质均不易跨膜转运。易跨膜转运。第十三页,讲稿共一百三十一页哦9/5/2022
6、14解离状态解离状态 处于解离状态的物质极性大,脂溶性差处于解离状态的物质极性大,脂溶性差,不易通过生物膜的脂相进行扩散;而处于,不易通过生物膜的脂相进行扩散;而处于非解离状态的反之。非解离状态的反之。第十四页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202215第十五页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202216第十六页,讲稿共一百三十一页哦9/5/2022172.特殊转运特殊转运(special transport)为化学毒物借助于载体或特殊转运系为化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。统而发生的跨膜运动。(1)主动转运()主动转运(active transport)指外源化学物在载体的参与
7、下,逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。第十七页,讲稿共一百三十一页哦需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性主动转运主动转运消耗能量逆浓度差转运逆浓度差转运第十八页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202219需有载体参加;需有载体参加;外源化学物可逆浓度梯度转运;外源化学物可逆浓度梯度转运;该系统需消耗能量;该系统需消耗能量;载体对转运的外源化学物有特异选择性;载体对转运的外源化学物有特异选择性;可发生竞争性抑制;可发生竞争性抑制;可饱和。可饱和。第十九页,讲稿共一百三十一页哦 有机阴离子转运多肽(Oatp)家族;有机阴离子转运蛋白(Oat)家族;有机阳离子转运蛋白(Oct)家族;肽类转运蛋白(P
8、ept)。几种主动转运系统几种主动转运系统ATP-结合盒转运蛋白(结合盒转运蛋白(ABC)超家族:)超家族:l多药耐受(Mdr)蛋白家族;l多耐受药物蛋白(Mrp)家族;l乳腺癌耐受蛋白(Bcrp)。溶质载体(溶质载体(solute carriers,SCL)超家族:)超家族:第二十页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202221 利用载体,顺浓度梯度的转运过程,也称利用载体,顺浓度梯度的转运过程,也称载体扩散。载体扩散。易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)第二十一页,讲稿共一百三十一页哦需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性 易化扩散易化扩散顺浓度差转运顺浓度差转运不
9、消耗能量不消耗能量第二十二页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202223易化扩散特点易化扩散特点第二十三页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202224吞噬作用吞噬作用:固态颗粒物质如:固态颗粒物质如烟、尘等于细胞膜接触后,烟、尘等于细胞膜接触后,改变了膜的表面张力,使其改变了膜的表面张力,使其外包或内陷,将异物包裹进外包或内陷,将异物包裹进入细胞。入细胞。胞饮作用胞饮作用:液态微滴或大分子:液态微滴或大分子物质经此方式转运进入细胞。物质经此方式转运进入细胞。其他转运方式其他转运方式 第二十四页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202225二、吸 收吸收(吸收(absorptionabsorption)
10、:):是指化学毒物从机体是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。的接触部位透过生物膜进入血液的过程。三条主要途径:胃肠道三条主要途径:胃肠道 呼吸道呼吸道 皮肤皮肤 第二十五页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202226(一)经胃肠道吸收(一)经胃肠道吸收化学物的吸收可在整个胃肠道进行,化学物的吸收可在整个胃肠道进行,但但主要是在小肠,其次是胃主要是在小肠,其次是胃。吸收方式:吸收方式:主要是简单扩散主要是简单扩散,也可以通,也可以通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作用。用。弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收弱碱性
11、物质主要在小肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收第二十六页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202227经胃肠道吸收的影响因素经胃肠道吸收的影响因素1.1.胃肠道的酸碱度胃肠道的酸碱度2.2.外源化学物的分子结构和理化性质;外源化学物的分子结构和理化性质;3.3.胃肠道的蠕动情况;胃肠道的蠕动情况;4.4.胃肠道中某些物质和菌群(可以改变某些化胃肠道中某些物质和菌群(可以改变某些化学毒性)。学毒性)。第二十七页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202228 意义意义:可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量减少,明显影响其所致毒效应的强度和性质。但有些减少,明显影响其所致毒效
12、应的强度和性质。但有些物质如苯并(物质如苯并(a)芘,可通过淋巴管吸收,不需经)芘,可通过淋巴管吸收,不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。过肝脏而直接进入体循环分布至全身。第二十八页,讲稿共一百三十一页哦(二)经呼吸道吸收:吸收物质:气态(气体、蒸气)和气溶胶类(烟、雾、粉尘);吸收方式:简单扩散(气态物等);吸收速度:迅速(仅次于静脉注射);第二十九页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202230第三十页,讲稿共一百三十一页哦对气态物质的吸收及影响因素对气态物质的吸收及影响因素 主要通过简单扩散方式吸收影响因素:分压差大吸收速度快;血/气分配系数:当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时,血液与肺
13、泡空气中的浓度比。系数高吸收速度快;溶解度和分子量:脂溶性物质:脂/水分配系数大易吸收;非脂溶性物质:溶解度高,分子量小易吸收。肺通气量和血流量:通气量 吸收量;血流量 吸收量 第三十一页,讲稿共一百三十一页哦对颗粒物的吸收对颗粒物的吸收:主要受颗粒大小的影响。进入呼吸道颗粒物的归宿:10m,大部分沉积在上呼吸道;5-10 m,大部分阻留在气管和支气管;1-5 m,可到达呼吸道深部,部分到达肺泡;1m,在肺泡内沉积。第三十二页,讲稿共一百三十一页哦不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留呼吸性粉尘呼吸性粉尘15m15m15m非吸入性粉尘非吸入性粉尘上呼吸道上呼吸道支
14、气管支气管细支气管细支气管肺泡肺泡101015m15m5 510m10m5m5m气管气管第三十三页,讲稿共一百三十一页哦 沉积在肺泡内的颗粒物的归宿:吸收进入血液;随粘液咳出;进入淋巴系统;长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。第三十四页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202235 (三)经皮肤吸收(三)经皮肤吸收第三十五页,讲稿共一百三十一页哦9/5/2022361.1.化学物的理化性质。化学物的理化性质。脂水分配系数接近于脂水分配系数接近于1 1的化学物易于通过皮肤吸收。的化学物易于通过皮肤吸收。2.2.皮肤血流速度和出汗情况。皮肤血流速度和出汗情况。3.3.皮肤完整性:皮肤的角质层是其限速屏障
15、。皮肤完整性:皮肤的角质层是其限速屏障。4.4.人体不同部位:由于人体不同的不部位其角质层厚度不同,因此人体不同部位:由于人体不同的不部位其角质层厚度不同,因此其吸收速度不同。其吸收速度不同。不同部位皮肤对毒物的通透性不同:不同部位皮肤对毒物的通透性不同:阴囊腹部额部手掌足底阴囊腹部额部手掌足底经皮吸收的影响因素经皮吸收的影响因素第三十六页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202237 (四)其他途径吸收四)其他途径吸收 腹腔、皮下、肌肉和静脉注射腹腔、皮下、肌肉和静脉注射 第三十七页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202238三、三、分分 布(布(distributiondistribution)
16、分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它体液后,随着血液或淋巴液的流动分散到全体液后,随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。身各组织细胞的过程。组织或器官的组织或器官的血流量血流量和和对化学毒物的对化学毒物的亲和亲和力力是影响化学物分布的最关键因素。是影响化学物分布的最关键因素。第三十八页,讲稿共一百三十一页哦9/5/2022391.1.不易通过细胞膜的,分布受限,仅存在不易通过细胞膜的,分布受限,仅存在 血液中;血液中;2.2.能迅速通过细胞膜的,分布全身;能迅速通过细胞膜的,分布全身;3.3.某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶某些能与蛋白结合、主
17、动转运或高脂溶 性,在机体某部位蓄积。性,在机体某部位蓄积。化学物分布后的结局化学物分布后的结局第三十九页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202240蓄积蓄积:化学毒物的吸收速度化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度,以相对较高的浓度富集超过代谢与排泄的速度,以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象于某些组织器官的现象。第四十页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202241 贮存库(贮存库(storage depot)凡是化学毒物蓄积的部位。凡是化学毒物蓄积的部位。非靶器官贮存可减轻急性毒性,但非靶器官贮存可减轻急性毒性,但形成或增加慢性毒性。形成或增加慢性毒性。多个组织器官可成为贮存库:血浆蛋多个
18、组织器官可成为贮存库:血浆蛋白贮存库最重要。白贮存库最重要。第四十一页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202242体内贮存库体内贮存库1 1、血浆蛋白、血浆蛋白2 2、肝和肾、肝和肾3 3、脂肪组织、脂肪组织4 4、骨骼组织、骨骼组织第四十二页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202243 1、血浆蛋白作为贮存库、血浆蛋白作为贮存库 结合后的化学毒物由于分子量增大,不能跨结合后的化学毒物由于分子量增大,不能跨膜转运,暂无生物效应,不被代谢排泄,可延缓膜转运,暂无生物效应,不被代谢排泄,可延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。消除过程和延长化学毒物的毒作用。第四十三页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202
19、244 化学毒物与血浆蛋白结合可降低血游离型化学毒物浓度,此可能增加胃肠道或肾小管与血液的浓度梯度,增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。化学毒物与血浆蛋白结合是化学毒物与血浆蛋白结合是可逆的可逆的,与血浆中游离型,与血浆中游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运到靶部位化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运到靶部位产生毒作用,游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。产生毒作用,游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。第四十四页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202245 不同的化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争性的,结合力更强的化学毒物可取代已被结合的化学毒物,使之成为游离态而显示毒性。例如:DDE
20、(DDT的代谢产物)能竞争性置换已与清蛋白结合的胆红素,使其在血中游离出现黄疸。第四十五页,讲稿共一百三十一页哦9/5/2022462、肝和肾作为贮存库、肝和肾作为贮存库 如肝细胞中有一种如肝细胞中有一种配体蛋白配体蛋白能和许多有机能和许多有机酸结合,而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料酸结合,而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合,使这些物质进入肝脏致癌物和皮质类固醇结合,使这些物质进入肝脏。这些组织细胞中含有一些这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白特殊的结合蛋白第四十六页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202247 肝、肾还有一种可诱导蛋白即肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋
21、白金属硫蛋白能能与镉、汞、锌及铅结合。与镉、汞、锌及铅结合。肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所,又是肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所,又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。体内有毒物质转化和排泄的重要器官。如铅单次染毒后仅如铅单次染毒后仅30min,肝脏中铅的浓度就比,肝脏中铅的浓度就比血浆中浓度高出血浆中浓度高出50倍。倍。第四十七页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202248 3、脂肪组织作为贮存库 但当脂肪迅速动用时,可使血中浓度突然增高而但当脂肪迅速动用时,可使血中浓度突然增高而引起中毒。引起中毒。具有高脂溶性的有机毒物,易于分布和具有高脂溶性的有机毒物,易于分布和蓄积在脂肪中
22、,它们对脂肪组织无生物活性蓄积在脂肪中,它们对脂肪组织无生物活性,可降低靶器官中的毒物浓度,对机体有一,可降低靶器官中的毒物浓度,对机体有一定的保护作用。定的保护作用。第四十八页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202249 由于骨骼组织中某些成分与某些化学毒物有特殊亲和力,因此这些物质在骨骼中的浓度很高。4、骨骼组织作为贮存库、骨骼组织作为贮存库第四十九页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202250 化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用,取决于化学毒物的性质。如铅对骨并无毒性,但骨氟增加可引起氟骨症,放射性银可致骨肉瘤及其他肿瘤,故骨骼也是氟和银的靶组织。第五十页,讲稿共一百三十一页哦9/5/
23、202251屏障:具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入的特殊形屏障:具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入的特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。1 1、血、血-脑屏障脑屏障2 2、血、血脑脊液屏障脑脊液屏障3 3、胎盘屏障、胎盘屏障(二)特殊的屏障(二)特殊的屏障第五十一页,讲稿共一百三十一页哦9/5/2022521.血血-脑屏障、血脑屏障、血脑脊液屏障脑脊液屏障屏障作用较强,脂溶性高者易透过。屏障作用较强,脂溶性高者易透过。第五十二页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202253中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密,细胞间没有或仅有中枢神经系统的
24、血管内皮细胞结合紧密,细胞间没有或仅有很小的孔隙。很小的孔隙。脑毛细血管内皮细胞含有一种脑毛细血管内皮细胞含有一种ATPATP依赖的转运体即多药耐受依赖的转运体即多药耐受蛋白(蛋白(mdrmdr蛋白),它可将某些化学物质转运回血液。蛋白),它可将某些化学物质转运回血液。中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞包围。中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞包围。解剖和生理原因解剖和生理原因第五十三页,讲稿共一百三十一页哦9/5/2022542.2.胎盘屏障胎盘屏障 (placental b
25、arrier)(placental barrier)屏障作用较弱,多种毒物可因此损伤胎儿屏障作用较弱,多种毒物可因此损伤胎儿化学毒物通过胎盘屏障的主要方式:简单扩散化学毒物通过胎盘屏障的主要方式:简单扩散第五十四页,讲稿共一百三十一页哦体内生物膜屏障(membrane barriers)membrane barriers)血脑屏障血脑屏障Blood-Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barrier第五十五页,讲稿共一百三十一页哦9/5/202256 是指外源化学物及其代谢产物由不是指外源化学物及其代谢产物由不同途径排出机体的过程。同途径排出机体的过程。四、排四、排
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