药物基因组学课件.ppt
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1、药物基因组学1第1页,此课件共60页哦6.1概述不同病人对同一药物表现出不同的药物治疗效果和毒副作用,一直困扰着临床医疗和制药业。比如,有的人仅仅接触极微量青霉素即发生过敏反应性休克,有的甚至死亡,而更多的人则无不良反应。2第2页,此课件共60页哦出现这种现象的原因12药代酶、药物转运蛋白、药物作用靶点等药物相关基因的多态性和表达水平不同3最常见的是SNP(单核苷酸多态性)个体之间差异性3第3页,此课件共60页哦个体差异:个体差异:P1664第4页,此课件共60页哦关注关注 个体和群体之间的遗传多态性个体和群体之间的遗传多态性遗传学基础遗传学基础5第5页,此课件共60页哦药物代谢遗传因素的决定
2、性药物代谢遗传因素的决定性基因基因环境环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%HGFEDCBAD:双香豆素双香豆素C:阿司匹林阿司匹林B:安替比林安替比林A:保泰松保泰松H:二苯妥因二苯妥因F:水杨酸钠水杨酸钠E:异戊巴比妥异戊巴比妥 亲脂性药物亲脂性药物生物转化生物转化亲水性代谢产物亲水性代谢产物药物重吸收药物重吸收药物重吸收药物重吸收肝脏肝脏药物代谢药物代谢G:锂盐锂盐排泄排泄6第6页,此课件共60页哦多态性分子标记多态性分子标记 p168RFLPSTR or MSSNP7第7页,此课件共60页哦10q24.2Chromosome 10CYP2C9 gene9
3、 Exon55kb490 AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT(Arg144Cys)Arg144Cys)Cys单核苷酸多态性单核苷酸多态性(SNP)导致人类遗传易感性的重要因素导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变突变野生型野生型 突变型突变型8第8页,此课件共60页哦SNP定义:SNP是指基因组DNA双
4、等位基因上单核苷酸的多态性。9第9页,此课件共60页哦 SNP研究是研究是人类基因组计划人类基因组计划走向应用走向应用的重要步骤。因为的重要步骤。因为SNP提供了一个强有力提供了一个强有力的工具,用于高危群体的发现、疾病相关的工具,用于高危群体的发现、疾病相关基因的鉴定、药物的设计和测试以及生物基因的鉴定、药物的设计和测试以及生物学的基础研究等。学的基础研究等。10第10页,此课件共60页哦导致了一门新学科药物基因组学的产生11第11页,此课件共60页哦 早在20世纪50年代,人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异,如一些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者在接受抗疟药伯氨喹治疗后,引发
5、严重的溶血。12第12页,此课件共60页哦药物基因组学药物基因组学P165概念:概念:通过通过DNA序列差异分析,从基因组水序列差异分析,从基因组水平上深入认识疾病和药物作用的个体差异平上深入认识疾病和药物作用的个体差异机制,指导和优化药物设计和临床用药。机制,指导和优化药物设计和临床用药。13第13页,此课件共60页哦1990年10月,美国正式启动当时世界最大规模的“人类基因组计划”。1994年,中国先后启动了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”和“重大基因相关基因的定位、克隆、结构与功能研究”。人类基因的多态性人类基因的多态性14第14页,此课件共60页哦 国外药物基因组学的研究动态
6、 1997年6月28日,金赛特(巴黎)可伯特实验室宣布成立世界上第一个独立的基因与制药公司研究药物基因组学,随后已有几十家公司已涉及此领域。目前,药物基因组学已涉及的研究领域包括:15第15页,此课件共60页哦16第16页,此课件共60页哦 药物基因组学就是一般的基因学吗?17第17页,此课件共60页哦药物基因组学和一般意义上基因学药物基因组学和一般意义上基因学区区别别1药物基因组学药物基因组学不是以发现人不是以发现人体基因组基因体基因组基因为主要目的为主要目的2相对简单地运相对简单地运用已知的基因用已知的基因理论改善病人理论改善病人的治疗的治疗3以药物效应及以药物效应及安全性为目标,安全性为
7、目标,研究各种基因研究各种基因变异与药效及变异与药效及安全性的关系安全性的关系18第18页,此课件共60页哦药物基因组学的三个研究目标1.研究人类对疾病的治疗研究人类对疾病的治疗2.研制符合人类不同个体的药物研制符合人类不同个体的药物3.把药物或疗法的副作用降至最把药物或疗法的副作用降至最低,而把疗效提至最高低,而把疗效提至最高19第19页,此课件共60页哦为什么要研制符合人类不同个体的药物呢?20第20页,此课件共60页哦药物反应个体差异年年龄龄老老年年、儿童儿童、新生儿新生儿 性性别别身身高高、体、体重重环环境境因素因素食食物物/吸吸烟烟/合合并并用药用药 合并合并症症病病程程 药物反应个
8、体差异机制药物反应个体差异机制器器官官功能功能基因型基因型21第21页,此课件共60页哦身高,体重身高,体重年龄(老年人,儿童)年龄(老年人,儿童)性别(男性,女性)性别(男性,女性)各人体质、器官功能不同各人体质、器官功能不同环境因素(如合并用药环境因素(如合并用药)影响药效的个体影响药效的个体影响药效的个体影响药效的个体差异因素有差异因素有差异因素有差异因素有22第22页,此课件共60页哦6.2药物基因组学的研究方法p17123第23页,此课件共60页哦LOGO6.2.1药物基因组学的研究1.对一些相关基因对一些相关基因进行研究以期发进行研究以期发现它们是否存在现它们是否存在一些有害的等位
9、一些有害的等位基因,并对其可基因,并对其可能造成的结果进能造成的结果进行预防行预防应用各种现代技术对应用各种现代技术对一些不是很清楚的相一些不是很清楚的相关基因进行研究关基因进行研究2.对整个基因组范围对整个基因组范围内相关基因的关系内相关基因的关系进行研究进行研究3.24第24页,此课件共60页哦LOGO6.2.2药物基因组学的研究手段1.ONE1.ONE2.TWO2.TWO采取采取“候选基因候选基因”策略策略基因组范围内遗传标志物和药物反应基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究表型之间的关联研究25第25页,此课件共60页哦1.“候选基因”策略 主要是在给定某一药物的条件下,比
10、较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。该方法的一个局限性是候选基因的选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所治疗疾病的病理生理学为根据。26第26页,此课件共60页哦2.遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究 SNP是基因组关联研究最常用的标志之一。据推测,人类整个基因组序列约有100万个SNP,它们可分布在编码区、内含子和启动子等区域,因此,进行多基因药理学特性相关研究时,SNP可作为涵盖整个基因组的有用标志物。27第27页,此课件共60页哦10q24.2Chromosome 10CYP2C9 gene9 Exon55kb490 AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1Norm
11、al enzymatic activityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT(Arg144Cys)Arg144Cys)Cys单核苷酸多态性单核苷酸多态性(SNP)导致人类遗传易感性的重要因素导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变突变野生型野生型 突变型突变型28第28页,此课件共60页哦6.3药物基因组学研究的内容基因多态性与药物毒性基因多态性与药物毒性1基因多态性与药效基因多态性与药效23基因多态
12、性和群体基因多态性和群体4基因多态性与抗药性基因多态性与抗药性29第29页,此课件共60页哦6.3.1.基因多态性与药物毒性 药物代谢即药物生物转化,主要是通过药物分子的氧化、还原、水解等引入极性基团,使多数药物灭活。这一过程需有药物代谢酶的催化,其中最主要的代谢酶是细胞色素P450(CYP)酶系。30第30页,此课件共60页哦1、细胞色素P450(CYP)酶系CYPCYPAC9CYP2C9CYP3A4CYP2D631第31页,此课件共60页哦(2)基因多态性与酶活性CYP不仅存在种属差异,还具有基因和酶活性多态性。基因变异类型 超快速代谢型(UM)难达药效浓度 快速代谢型(extensive
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