药物合成反应第四章缩合反应.ppt
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1、第四章第四章 缩合反应缩合反应 两个或多个有机物通过形成一个新的两个或多个有机物通过形成一个新的 较大分子的反应或同一分子内部发生较大分子的反应或同一分子内部发生 反应形成新分子均称缩合反应。反应形成新分子均称缩合反应。第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应烷基化反应 -羟烷基化反应羟烷基化反应1 1 醇醛缩合反应醇醛缩合反应(Aldol(Aldol缩合缩合)1)1)含有含有 -活泼氢的醛或酮的自身缩合活泼氢的醛或酮的自身缩合 碱催化机理碱催化机理:2)2)甲醛与含有甲醛与含有 -活泼氢的醛、活泼氢的醛、酮之间的缩合酮之间的缩合三羟甲基丙烷三羟甲基丙烷 (3)(3)芳醛
2、与含有芳醛与含有 活泼氢的醛、活泼氢的醛、酮之间的缩合酮之间的缩合反式产物反式产物 (2)(2)、(3)(3)机理机理2 2 芳醛的芳醛的 -羟烷基化反应羟烷基化反应(安息安息香缩合香缩合)机理机理:若苯环上有供电子基若苯环上有供电子基,则不发生此反则不发生此反应应,但可与苯甲醛反应。但可与苯甲醛反应。若用若用 代替代替,可在室温下即可完成可在室温下即可完成此反应此反应 3 3 有机金属化合物的有机金属化合物的 羟烷基化羟烷基化 (1)Reformatsky(1)Reformatsky反应反应:醛或酮与醛或酮与 -卤代酸卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得酯在金属锌粉存在下缩合而得 -羟基酸酯羟基
3、酸酯或脱水得或脱水得 、-不饱和羧酸酯的反应:不饱和羧酸酯的反应:A A 活性:活性:ICH ICH2 2COOCCOOC2 2H H5 5BrCHBrCH2 2COOCCOOC2 2H H5 5ClCHClCH2 2COOCCOOC2 2H H5 5B B 无水操作无水操作:Et:Et2 2O O、THFTHF等。等。ZnZn需活化需活化(用用20%HCl20%HCl处理处理)C C 也有副产物生成也有副产物生成 R R为供电子基为供电子基 例如例如:加入加入(CH(CH3 3O)O)3 3B/THFB/THF可提高收率可提高收率(如上如上)机理机理:(2)Grignard(2)Grigna
4、rd和和NormantNormant反应反应 Grignard(Grignard(格氏反应格氏反应)注注:A A 无水操作,对无水操作,对R-CH=CH-XR-CH=CH-X或或 的格氏试剂不能制备的格氏试剂不能制备B B 改进改进(Normant(Normant改进改进)(60-85%)(60-85%)对对 也适用也适用 二二 -卤烷基化反应卤烷基化反应(Blanc(Blanc反应反应)也可用也可用ZnClZnCl2 2(干干)等等LewisLewis酸。苯环上供电酸。苯环上供电子基子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行。应进行。(87%)(87%)引入
5、引入-CH-CH2 2ClCl后,可进一步转化成其他官能团后,可进一步转化成其他官能团 并增长碳链。并增长碳链。三三 -氨烷基化反应氨烷基化反应 MannichMannich反应:有活泼氢的化合物反应:有活泼氢的化合物(醛、酮等醛、酮等)与甲醛、胺进行缩合,与甲醛、胺进行缩合,H H原子被原子被 -氨甲基氨甲基 取代称为取代称为 -氨甲基化反应氨甲基化反应(Mannich(Mannich反应反应)机理机理:注注:(1)(1)胺的亲核性胺的亲核性(碱性碱性)RH)RH,即保证胺先与,即保证胺先与甲醛反应甲醛反应;对亲核性强的对亲核性强的RHRH,Mannich Mannich 反反应应作改进。应
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