中药变更生产工艺的技术要求.ppt
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1、中药变更生产工艺的技术要求中药变更生产工艺的技术要求中药技术转让的申报资料要求中药技术转让的申报资料要求(药学部分)(药学部分)田恒康田恒康 中药变更生产工艺的技术要求中药变更生产工艺的技术要求主要内容主要内容l l生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则l l生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则 药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法l l第一百一
2、十条变更研制新药、生产药品和进口药品已第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的,应当提出补充获批准证明文件及其附件中载明事项的,应当提出补充获批准证明文件及其附件中载明事项的,应当提出补充获批准证明文件及其附件中载明事项的,应当提出补充申请。申请。申请。申请。申请人应当参照相关技术指导原则,评估其变更对申请人应当参照相关技术指导原则,评估其变更对申请人应当参照相关技术指导原则,评估其变更对申请人应当参照相关技术指导原则,评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的
3、影响,并进行相应药品安全性、有效性和质量可控性的影响,并进行相应药品安全性、有效性和质量可控性的影响,并进行相应药品安全性、有效性和质量可控性的影响,并进行相应的技术研究工作。的技术研究工作。的技术研究工作。的技术研究工作。生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则 药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法l l附件附件附件附件4 4 4 4 药品补充申请注册事项及申报资料要求药品补充申请注册事项及申报资料要求药品补充申请注册事项及申报资料要求药品补充申请注册事项及申报资料要求 国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项:国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项:国家食
4、品药品监督管理局审批的补充申请事项:国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项:7.7.7.7.改变影响药品质量的生产工艺。改变影响药品质量的生产工艺。改变影响药品质量的生产工艺。改变影响药品质量的生产工艺。生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定l l第二十条第二十条第二十条第二十条 临床试验期间,根据研究情况可以调整制临床试验期间,根据研究情况可以调整制临床试验期间,根据研究情况可以调整制临床试验期间,根据研究情况可以调整制剂工艺和规格,若调整后对有效性、安全性可能有影剂工艺和规格,若调整后对有效性、安全性
5、可能有影剂工艺和规格,若调整后对有效性、安全性可能有影剂工艺和规格,若调整后对有效性、安全性可能有影响的,应以补充申请的形式申报,并提供相关的研究响的,应以补充申请的形式申报,并提供相关的研究响的,应以补充申请的形式申报,并提供相关的研究响的,应以补充申请的形式申报,并提供相关的研究资料。资料。资料。资料。生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则l l新工艺的优势新工艺的优势新工艺的优势新工艺的优势l l完整、有效的过程控制体系完整、有效的过程控制体系完整、有效的过程控制体系完整、有效的过程控制体系l l产品质量优于产品质量优于产品质量优于产品质量优于/不低于原工艺产品不低于原工艺产品不低
6、于原工艺产品不低于原工艺产品l l其他:三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等其他:三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等其他:三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等其他:三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的一般原则l l必要性、科学性、合理性。必要性、科学性、合理性。必要性、科学性、合理性。必要性、科学性、合理性。l l安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l变更生产工艺路线、方法、参数变更生产工艺路线、方法、参数变更生产工艺路线、方法、参数变更生产工艺路线、方法、参数涉及
7、原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制涉及原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制涉及原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制涉及原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂工艺剂工艺剂工艺剂工艺l l变更关键生产设备引起上述内容的变化变更关键生产设备引起上述内容的变化变更关键生产设备引起上述内容的变化变更关键生产设备引起上述内容的变化生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度,将生产工艺变更分
8、为三类:度,将生产工艺变更分为三类:度,将生产工艺变更分为三类:度,将生产工艺变更分为三类:I I I I类变更类变更类变更类变更IIIIIIII类变更类变更类变更类变更IIIIIIIIIIII类变更类变更类变更类变更生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l lI I I I 类变更:属于微小变更。其变更不会引起药用物质基类变更:属于微小变更。其变更不会引起药用物质基类变更:属于微小变更。其变更不会引起药用物质基类变更:属于微小变更。其变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响
9、,不础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变。会引起安全性、有效性的明显改变。会引起安全性、有效性的明显改变。会引起安全性、有效性的明显改变。例例例例:不不不不含含含含挥挥挥挥发发发发性性性性成成成成分分分分、热热热热敏敏敏敏性性性性成成成成分分分分药药药药物物物物常常常常温温温温干干干干燥燥燥燥变变变变更更更更为为为为减压干燥、流化床干燥。减压干燥、流化床干燥。减压干燥、流化床干燥。减压干燥、流化床干燥。例:湿法制粒改一步制粒,湿法制粒改干法制粒。例:湿法制粒改一步制粒,湿法制粒改干法制粒。例:湿法制粒改一步制粒,湿法制粒改干法制粒。例:湿法制粒改一步制
10、粒,湿法制粒改干法制粒。生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l类变更:属于中度变更。其变更对药用物质基础或对类变更:属于中度变更。其变更对药用物质基础或对类变更:属于中度变更。其变更对药用物质基础或对类变更:属于中度变更。其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大。药物的吸收、利用有影响,但变化不大。药物的吸收、利用有影响,但变化不大。药物的吸收、利用有影响,但变化不大。例:含挥发性成分、热敏性成分的药物,工艺操作改变例:含挥发性成分、热敏性成分的药物,工艺操作改变例:含挥发性成分、热敏性成分的药物,工艺操作改变例:含挥发性成分、热敏性成分的药物,工艺操作改变了受热温度、受
11、热时间,但药用物质变化不大。了受热温度、受热时间,但药用物质变化不大。了受热温度、受热时间,但药用物质变化不大。了受热温度、受热时间,但药用物质变化不大。生产工艺变更的内容生产工艺变更的内容l l类变更:属于重大变更,其变更引起药用物质基础的类变更:属于重大变更,其变更引起药用物质基础的类变更:属于重大变更,其变更引起药用物质基础的类变更:属于重大变更,其变更引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。例:普通浓缩干燥方法变更为特
12、殊的浓缩干燥方法,如例:普通浓缩干燥方法变更为特殊的浓缩干燥方法,如例:普通浓缩干燥方法变更为特殊的浓缩干燥方法,如例:普通浓缩干燥方法变更为特殊的浓缩干燥方法,如改为微波干燥。改为微波干燥。改为微波干燥。改为微波干燥。例例例例:纯纯纯纯化化化化工工工工艺艺艺艺中中中中澄澄澄澄清清清清剂剂剂剂种种种种类类类类的的的的改改改改变变变变,如如如如壳壳壳壳聚聚聚聚糖糖糖糖改改改改为为为为ZTC1+1ZTC1+1ZTC1+1ZTC1+1 澄清剂澄清剂澄清剂澄清剂例:醇沉工艺中乙醇浓度的改变例:醇沉工艺中乙醇浓度的改变例:醇沉工艺中乙醇浓度的改变例:醇沉工艺中乙醇浓度的改变生产工艺变更的内容生产工艺变更
13、的内容l l关联变更:一项变更伴随或引发其他变更关联变更:一项变更伴随或引发其他变更关联变更:一项变更伴随或引发其他变更关联变更:一项变更伴随或引发其他变更l l变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度可能有所变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度可能有所变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度可能有所变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度可能有所不同,总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。不同,总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。不同,总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。不同,总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求
14、中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定l l第十三条第十三条第十三条第十三条 改变影响药品质量的生产工艺的补充申请,如处方中不改变影响药品质量的生产工艺的补充申请,如处方中不改变影响药品质量的生产工艺的补充申请,如处方中不改变影响药品质量的生产工艺的补充申请,如处方中不含毒性药材,生产工艺的改变不会引起物质基础的改变,对药物的吸含毒性药材,生产工艺的改变不会引起物质基础的改变,对药物的吸含毒性药材,生产工艺的改变不会引起物质基础的改变,对药物的吸含毒性药材,生产工艺的改变不会引起物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性
15、的明显改变,收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变,收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变,收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变,则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料;如生产工艺的改变对则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料;如生产工艺的改变对则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料;如生产工艺的改变对则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料;如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大,对药物的吸收、利用不会产生明显影其物质基础有影响但变化不大,对药物的吸收、利用不会产生明显影其物质基础有影响但变化不大,对药物的吸收、利用不
16、会产生明显影其物质基础有影响但变化不大,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,可不提供药理毒理试验资料,进行病例数不少于响,可不提供药理毒理试验资料,进行病例数不少于响,可不提供药理毒理试验资料,进行病例数不少于响,可不提供药理毒理试验资料,进行病例数不少于100100100100对的临床试对的临床试对的临床试对的临床试验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于60606060对;如生产工对;如生产工对;如生产工对;如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变
17、,或对药物的吸收、利用可能产艺的改变会引起物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产艺的改变会引起物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产艺的改变会引起物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响,应提供相关的药理毒理试验资料及生明显影响,应提供相关的药理毒理试验资料及生明显影响,应提供相关的药理毒理试验资料及生明显影响,应提供相关的药理毒理试验资料及、期临床试验资期临床试验资期临床试验资期临床试验资料。料。料。料。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求 中药注册补充规定中药注册补充规定中药注册补充规定中药注册补充规定l l第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原
18、料,或非第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料,或非第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料,或非第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料,或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请,应当进行的中药注册申请,应当进行的中药注册申请,应当进行的中药注册申请,应当进行期临床试验。期临床试验。期临床试验。期临床试验。(涉及涉及涉及涉及类、类、类、类、类变更类变更类变更类变更)生产工艺变更的技术要求生产工艺
19、变更的技术要求l l工艺变更所指毒性药材的范畴工艺变更所指毒性药材的范畴工艺变更所指毒性药材的范畴工艺变更所指毒性药材的范畴 大毒(剧毒)药材大毒(剧毒)药材大毒(剧毒)药材大毒(剧毒)药材 医疗用毒性药品管理办法医疗用毒性药品管理办法医疗用毒性药品管理办法医疗用毒性药品管理办法(1988198819881988年)公布的年)公布的年)公布的年)公布的28282828种毒性药材种毒性药材种毒性药材种毒性药材 各版各版各版各版中国药典中国药典中国药典中国药典、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中、部颁标准、进口药材
20、标准、地方药材标准中标注为大毒(或剧毒)的药材。标注为大毒(或剧毒)的药材。标注为大毒(或剧毒)的药材。标注为大毒(或剧毒)的药材。现代研究发现有严重毒性的药材现代研究发现有严重毒性的药材现代研究发现有严重毒性的药材现代研究发现有严重毒性的药材有毒药材,且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。有毒药材,且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。有毒药材,且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。有毒药材,且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的药材,且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的药材,且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的药材,且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的
21、药材,且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定l l第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请,应以原剂型、原生产工艺以及改变给药途径的注册申请,应以原剂型、原生产工艺以及改变给药途径的注册申请,应以原剂型、原生产工艺以及改变给药途径的注册申请,应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验
22、(对照可仅生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验(对照可仅生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验(对照可仅生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验(对照可仅设一个高剂量组)。设一个高剂量组)。设一个高剂量组)。设一个高剂量组)。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l充分评估变更的程度与影响充分评估变更的程度与影响充分评估变更的程度与影响充分评估变更的程度与影响说明变更的项目、内容说明变更的项目、内容说明变更的项目、内容说明变更的项目、内容;说明变更的原因、变更的必要性和合理性;说明变更的原因、变更的必要性和合理性;说明变更的原因、变更的必要性和合理性;说明变更的原因、变更的必要
23、性和合理性;分析变更可能对药品产生的影响分析变更可能对药品产生的影响分析变更可能对药品产生的影响分析变更可能对药品产生的影响 物质基础物质基础物质基础物质基础 安全性、有效性安全性、有效性安全性、有效性安全性、有效性 产品质量、稳定性产品质量、稳定性产品质量、稳定性产品质量、稳定性验证方案、试验研究验证方案、试验研究验证方案、试验研究验证方案、试验研究生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l如果质量标准对于药品质量的可控性低,难以评估如果质量标准对于药品质量的可控性低,难以评估如果质量标准对于药品质量的可控性低,难以评估如果质量标准对于药品质量的可控性低,难以评估变更的影响,应开展质
24、量标准研究工作。变更的影响,应开展质量标准研究工作。变更的影响,应开展质量标准研究工作。变更的影响,应开展质量标准研究工作。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l中西复方制剂工艺变更,除处方中化学药为维生素、中西复方制剂工艺变更,除处方中化学药为维生素、中西复方制剂工艺变更,除处方中化学药为维生素、中西复方制剂工艺变更,除处方中化学药为维生素、氨基酸、微量元素等特殊情况外,应当提供变更对化氨基酸、微量元素等特殊情况外,应当提供变更对化氨基酸、微量元素等特殊情况外,应当提供变更对化氨基酸、微量元素等特殊情况外,应当提供变更对化学药品生物利用度影响的研究资料。学药品生物利用度影响的研究
25、资料。学药品生物利用度影响的研究资料。学药品生物利用度影响的研究资料。生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求l l变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。改变等的变更研究应采用生产规模样品。改变等的变更研究应采用生产规模样品。改变等的变更研究应采用生产规模样品。l l变更前后药品质量比较研究,一般采用变更前变更前后药品质量比较研究,一般采用变更前变更前后药品质量比较研究,一般采用变更前变更前后药品质量比
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- 中药 变更 生产工艺 技术 要求
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