药物合成反应 第1章 卤化反应.pdf
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1、2014/4/32014/4/3第一章第一章 卤化反应卤化反应H H Halogenation ReactionHalogenation Reactionl lti tiR Rti ti 目的要求目的要求 熟悉卤化反应的类型、反应机理。掌握各种卤熟悉卤化反应的类型、反应机理。掌握各种卤化反应的特征和影响因素及常见卤化剂。化反应的特征和影响因素及常见卤化剂。化反应的特征和影响因素及常见卤化剂化反应的特征和影响因素及常见卤化剂了解卤化反应在药物合成中的应用。了解卤化反应在药物合成中的应用。教学内容教学内容 1.1.1 1 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应2.2.烃类的卤取代反应烃类的卤取代
2、反应(烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤(烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤取代反应取代反应)3.3.醇、酚和醚的卤置换反应醇、酚和醚的卤置换反应4 4 4.4.羧酸的卤置换反应羧酸的卤置换反应5.5.其它官能团化合物的卤置换反应其它官能团化合物的卤置换反应(卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反(卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反应等应等)1 1卤化反应的概念:卤化反应的概念:向有机化合物分子中引入卤素原子向有机化合物分子中引入卤素原子(建立碳(建立碳-卤键)的反应。卤键)的反应。卤键)的反应卤键)的反应分类:分类:1 1)根据所引入卤原子的不同,可分为氟
3、化、)根据所引入卤原子的不同,可分为氟化、氯化、溴化及碘化反应;氯化、溴化及碘化反应;2 2)根据引入卤原子的方法,可分为加成卤化、)根据引入卤原子的方法,可分为加成卤化、取代卤化和置换卤化。取代卤化和置换卤化。卤化反应的目的:卤化反应的目的:1.1.制备具有不同生理活性的含卤素有机药物;制备具有不同生理活性的含卤素有机药物;HNHCOCHCl2OH2NCCCHFCOOH2OHOHHNHN氯霉素诺氟沙星C2H52.2.2 2 将卤化物作为中间体通过进一步转化,生成其他将卤化物作为中间体通过进一步转化,生成其他将卤化物作为中间体通过进一步转化将卤化物作为中间体通过进一步转化生成其他生成其他产品,
4、如:糖皮质激素醋酸可的松的制备产品,如:糖皮质激素醋酸可的松的制备OCH3CH2ICH2OCCH3COCOOHOHCOOHI2/CaOCHCH3COOK3OH/CaCl2DMFOOO2014/4/32014/4/32 2催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制备:备:CNaBrCH2(COOC2H5)22H5OHH22SOC2H5Br4C(C2H5)2C(COOC2H5)2H5ONa3.3.卤素原子作为保护基等,提高反应的选择卤素原子作为保护基等,提高反应的选择性。性。常用卤化剂:常用卤化剂:1.1.卤素:卤素:ClCl2 2、BrBr2 2、I
5、 I2 2;2.2.卤素的酸和氧化剂:卤素的酸和氧化剂:HCl+NaOClHCl+NaOCl、HBr+NaOBrHBr+NaOBr、HBr+NaBrOHBr+NaBrO3 3等;等;3.3.其它卤化剂:其它卤化剂:SOSO2 2ClCl、HOClHOCl、COClCOCl2 2、NaFNaF、KFKF、HFHF等。等。2014/4/32014/4/33 3第一节第一节不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应一、一、不饱和烃和卤素的加成反应不饱和烃和卤素的加成反应1.1.卤素对烯烃的加成卤素对烯烃的加成反应活性:反应活性:F F2 2ClCl2 2BrBr2 2I I2 2氟化氟化反应和反应和碘
6、化碘化反应较特殊反应较特殊氯化氯化和和溴化溴化:四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂:四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂(1 1)反应机理:)反应机理:对向对向(antianti)加成加成同向同向(synsyn)加成加成2014/4/32014/4/34 4注:注:共价键根据原子轨道重叠部分所具有的共价键根据原子轨道重叠部分所具有的对称性进行分类:对称性进行分类:对称性进行分类对称性进行分类 键键:原子轨道重叠部分对键轴(两原子:原子轨道重叠部分对键轴(两原子的核间连线)具有圆柱形对称时所的核间连线)具有圆柱形对称时所形成的键;形成的键;键键:原子轨道重叠部分对键轴所在的某:原子轨道重叠部分对键轴所在的
7、某一平面具有反对称性时所形成的键。一平面具有反对称性时所形成的键。p原子轨道的角度分布剖面图:z(或y)+x-y(或z)注:其中+、-号不表示正、负电荷,而是表示原子轨道角度分布图形的对称关系若两原子成键是由p轨道重叠形成的,且形成的是键,则成键图形为:-+-2014/4/32014/4/35 5如果形成的是如果形成的是 键,键,则:则:zz+x-yy共轭共轭:在不饱和化合物中,如果与在不饱和化合物中,如果与C=CC=C相邻的碳原子上有相邻的碳原子上有P P电子,则此电子,则此P P电子可与电子可与C=CC=C形成一个包括两个原子核以上的形成一个包括两个原子核以上的 键,这种体键,这种体系即为
8、共轭体系。系即为共轭体系。例如:例如:1,3-1,3-丁二烯(丁二烯(CHCH2 2=CH-CH=CH=CH-CH=CH2 22p2p2 2),其中每个),其中每个C C原子都是原子都是spsp2 2杂化杂化C C原子。碳原子的电子分布式为原子。碳原子的电子分布式为1s1s2 22s2s2 2,价层电子用原子轨道表示:,价层电子用原子轨道表示:激发sp2杂化2p2p2p2s2ssp22014/4/32014/4/36 6诱导效应:分子内原子之间由于电负性大小不同诱导效应:分子内原子之间由于电负性大小不同所产生的键的极性,通过静电诱导方式,在键链上所产生的键的极性,通过静电诱导方式,在键链上传递
9、传递传递,使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而传递,使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而使成键电子使成键电子在键链上向着在键链上向着定方向偏移定方向偏移使整个分子发生极化的效应。如:使整个分子发生极化的效应。如:OH络合物络合物:由可以提供孤电子对的一定数目的离子:由可以提供孤电子对的一定数目的离子或分子和接受电子对的原子或离子,按一定的组成或分子和接受电子对的原子或离子,按一定的组成和空间所形成的化合物。和空间所形成的化合物。(2)讨论:(2)讨论:氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主,但同向加氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主,但同向加成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而
10、发生较成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而发生较大的变化。大的变化。)当双键上有苯基时,且当苯基上有释电子基时,同向)当双键上有苯基时,且当苯基上有释电子基时,同向加成产物的比例随之增加。例如:加成产物的比例随之增加。例如:2014/4/32014/4/37 7)在氯加成反应中,同向加成的倾向比溴加成更为明)在氯加成反应中,同向加成的倾向比溴加成更为明显。如:显。如:卤素加成产物的立体化学,主要取决于烯烃的结构及卤素加成产物的立体化学,主要取决于烯烃的结构及反应中空间阻碍因素,见反应中空间阻碍因素,见P6P6。当双键上有季碳取代基进,除正常的对向加成产物当双键上有季碳取代基进,除正常的
11、对向加成产物外,常常会发生重排和消除反应。如:外,常常会发生重排和消除反应。如:2014/4/32014/4/38 8反应条件的影响反应条件的影响)溶剂)溶剂当反应在亲核性溶剂(当反应在亲核性溶剂(H H2 20 0、RCORCO2 2H H、ROHROH等)中进行时,会生成-卤醇或酯等加成物;但若等)中进行时,会生成-卤醇或酯等加成物;但若添加无机卤化物,可提高二卤化物的生成比例。如:添加无机卤化物,可提高二卤化物的生成比例。如:无添加剂无添加剂LiClLiCl为添加剂为添加剂)催化剂的影响)催化剂的影响双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加成时,可
12、加入少量的路易斯(成时,可加入少量的路易斯(LewisLewis)酸进行催化。)酸进行催化。)温度)温度不宜太高,否则可能引起二卤化物脱卤化氢。不宜太高,否则可能引起二卤化物脱卤化氢。2014/4/32014/4/39 9光照或自由基引发:自由基加成光照或自由基引发:自由基加成2.2.卤素对炔烃的加成:卤素对炔烃的加成:与烯烃加成机理类似与烯烃加成机理类似得到反式二卤烯烃得到反式二卤烯烃2014/4/32014/4/31010与与SOClSOCl2 2和和BBrBBr3 3的卤代:的卤代:二、二、不饱和羧酸(酯)的卤内酯化反应不饱和羧酸(酯)的卤内酯化反应不饱和羧酸的不饱和羧酸的C=CC=C双
13、键上形成三元环卤正离子双键上形成三元环卤正离子时时时,如果未受到立体障碍的影响,分子内亲核性羧时,如果未受到立体障碍的影响,分子内亲核性羧如果未受到立体障碍的影响如果未受到立体障碍的影响分子内亲核性羧分子内亲核性羧酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应。酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应。1.不饱和羧酸的卤内酯反应1.不饱和羧酸的卤内酯反应反应机理:反应机理:修正错误修正错误2014/4/32014/4/31111例如:例如:2.不饱和羧酸酯的卤内酯化2.不饱和羧酸酯的卤内酯化2014/4/32014/4/31212三、三、不饱和烃和次卤酸(酯)、不饱和烃和次卤酸(酯)、N N 卤代酰胺的
14、反应卤代酰胺的反应1.1.次卤酸及其酯为卤化剂次卤酸及其酯为卤化剂次卤酸与烯烃的加成:生成次卤酸与烯烃的加成:生成-卤代醇。卤代醇。反应机理:反应机理:注:注:a.a.符合马氏规则,卤素加成到双键取代其较少的一端;符合马氏规则,卤素加成到双键取代其较少的一端;b.b.次卤酸要新制,或直接用次卤酸盐加成。次卤酸要新制,或直接用次卤酸盐加成。次卤酸酯对烯烃的加成次卤酸酯对烯烃的加成反应机理与次卤酸反应相似,只是亲核基团由溶剂反应机理与次卤酸反应相似,只是亲核基团由溶剂,提供,且反应可在非水溶液中进行。如:提供,且反应可在非水溶液中进行。如:2014/4/32014/4/313132.2.N N卤代
15、酰胺为卤化剂卤代酰胺为卤化剂常用卤代酰胺:常用卤代酰胺:N N溴(氯)代乙酰胺(溴(氯)代乙酰胺(NBANBA,NCANCA)、)、)N N溴(氯)代丁二酰亚胺(溴(氯)代丁二酰亚胺(溴(氯)代丁二酰亚胺(溴(氯)代丁二酰亚胺(NBSNBS,NCSNCS)。)。)反应机理:反应机理:例:例:2014/4/32014/4/31414DaltonDalton反应:反应:-溴代酮溴代酮-溴醇溴醇四、四、卤化氢对不饱和烃的加成反应卤化氢对不饱和烃的加成反应卤化氢的键能大小顺序:卤化氢的键能大小顺序:H-F H-Cl H-Br H-IH-F H-Cl H-Br H-I,故卤化氢的反应活性次序为:故卤化氢
16、的反应活性次序为:HI HBrHI HBrHCl HFHCl HF2014/4/32014/4/315151.1.卤化氢对烯烃的加成卤化氢对烯烃的加成 亲电加成亲电加成反应机理:反应机理:离子对机理(同向加成)离子对机理(同向加成)三分子协同反应机理(对向加成)三分子协同反应机理(对向加成)卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。在反应中加入在反应中加入LewisLewis酸,可促进反应。例如:酸,可促进反应。例如:HClHClHCl+FeClHCl+FeClF F ClCl3 3HH+FeCl FeClF F ClCl4 4-H H H H+FeCl+Fe
17、ClF F ClCl4 4-向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂,可减向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂,可减少溶剂引起的副反应。如:少溶剂引起的副反应。如:具有季碳取代基的烯烃加成反应中,还可能存在具有季碳取代基的烯烃加成反应中,还可能存在具有季碳取代基的烯烃加成反应中具有季碳取代基的烯烃加成反应中还可能存在还可能存在重排反应。例如:重排反应。例如:CH CH3OAc(19%)2014/4/32014/4/31616注意注意两种不符合马氏规则的情况:两种不符合马氏规则的情况:当烯烃双键上带有吸电基时;当烯烃双键上带有吸电基时;当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下当卤化氢与烯烃在光照或过氧化
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