西地那非 西地那非临床应用的研究进展.docx
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1、西地那非 西地那非临床应用的研究进展 摘要:西地那非(Sil)1998年问世以来,从基础到临床进行了广泛的探讨,成果丰硕。循证医学资料表明,Sil治疗勃起功能障碍(ED)具有良好的平安性、耐受性、有效性。对不同病因和多种伴发疾病以及并用除硝酸酯类外药物的ED患者均有显著疗效;还认为Sil长期服用防治ED是可行的。Sil提高cGMP水平,在细胞信号转导系统中,发挥重要作用,具有较广泛的生物活性和药理作用。因此,Sil治疗非ED疾病的信息受到关注,本文作了重点论述。 关键词:西地那非;勃起障碍;非勃起障碍应用 中图分类号:R983文献标识码:A文章编号:1672-979X(2008)03-0052
2、-08 An Update on Clinical Application of Sildenafil HUANG Shou-wu1, CUI Yi-tai2 ( 1. the First Affiliated Hospital, Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003,China; 2. Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China) Abstract:Since the advent of sildenafil(Sil)in 1998, the progres
3、s on experiments in vitro and clinical trials has been remarkable. Evidence-based medicine information has confirmed that the use of Sil for erectile dysfunction (ED) is safe, tolerable and effective, irrespective of varying etiologies and diverse comorbidities, or receiving concurrent combinations
4、of other drugs but nitrates, and the long-term use of Sil for ED is also feasible. Owing to the key role of cGMP in the cell signal transduction system, more biological activities and pharmacological actions of Sil have been discovered by increasing the level of cGMP. The new and emerging area of in
5、formation on Sil for non-ED is highlighted in this review. Key words:sildenafil; erectile dysfunction; non-erectile dysfunction application 西地那非(sildenafil, Sil)是美国辉瑞(Pfizer)制药厂开发的治疗男性勃起功能障碍(简称勃起障碍,erectile dysfunction,ED)的药物,因用其枸橼酸盐,故全称为枸橼酸西地那非(sildenafil citrate),商品名:Viagra(伟哥,在我国称“万艾可”)。1998年上市以来
6、,全世界掀起了一股“伟哥热”(Viagramannia)。 目前,“伟哥热”仍在全球升温,成为医药市场中销路最好的药物之一1。 探讨报告不仅确定了Sil对ED的疗效,还发觉其具有多种非ED方面的生物活性和药理作用2。本文就有关的最新探讨成果,加以综合分析。 1西地那非作用机制 上世纪90年头早期,探讨2,3证明,性刺激可使阴茎海绵体神经末梢产生神经递质,即一氧化氮(NO),扩散进入海绵体平滑肌细胞,使细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)水平上升,导致平滑肌松弛,海绵窦扩张充血,使阴茎勃起。从而使探讨思路转向如何提高cGMP水平。 随着分子生物学、细胞生物学的探讨进展,细胞信息转导系统的作用和传递机制已
7、渐渐阐明。即信息分子靶细胞受体细胞内信号系统启动靶细胞生物学效应,是维持机体正常机能的基本生物学机制。不同的信息物质,通过不同的转导途径,产生生物学效应。 阴茎勃起的生理功能,如图1所示,主要通过两条信号途径调整勃起和非勃起状态3,4:(1)NO-cGMP途径(NO-cGMP pathway)或称NO-cGMP信息转导系统(NO-cGMP signal transduction system);因L-精氨酸是NO合酶(NO synthase, NOS)的底物,亦称L-精氨酸-NO-cGMP途径(L-Arg-NO-cGMP pathway)。NO-cGMP途径是重要的信息转导途径之一。其信号分子
8、为NO, NO是通过NOS氧化L-精氨酸的胍基而产生的。NOS分为固有型(constitutive NO synthase, cNOS)和诱生型(inducible NO synthase, iNOS),前者又分为内皮型(eNOS)和神经型(nNOS)。 NOS在生理状态下存在于内皮细胞和脑细胞等组织中。NO为第一信使,激活细胞液内的具有鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)活性的可溶性受体,使GTP环化产生cGMP;cGMP作为其次信使激活蛋白激酶G,使Ca2+离子降低,导致血管平滑肌松弛等生物学效应,使阴茎勃起。但是,阴茎组织中存在的磷酸二酯酶5(phosphodies
9、terase 5,PDE 5)可使cGMP降解为5GMP,使其失去活性;(2)RhoA/Rho-激酶途径(RhoA/Rho-kinase pathway)4Rho激酶被RhoA 一种与GTP结合的小蛋白质(a small GTP-binding protein) 激活,激活的Rho激酶(与异构体)在肌球蛋白轻链苏氨酸(Thr)-696位磷酸化”调整性肌球蛋白磷酸酶靶型 (regulatory myosin phosphatase target subunit )”,并抑制其活性,促进阴茎平滑肌进入收缩状态,即阴茎非勃起状态。在勃起状态下,这一途径还被NO/cGMP/G蛋白抑制,在RhoA的丝氨
10、酸(Ser)-188位磷酸化使其失活。此外,RhoA/Rho激酶还抑制eNOS基因在阴茎上的表达及其活性;在人内皮细胞的RhoA/Rho激酶途径可抑制Akt-依靠性eNOS的Ser-1177的活性/磷酸化。从而使阴茎转为非勃起状态。 各种性刺激通过大脑的性功能中枢(桥脑的网状结构和扁桃体)传出至脊髓腰骶段(T12-L2, S1-S4)勃起中枢,再经非肾上腺和非胆碱神经纤维末梢,激活nNOS产生神经信号NO,提高cGMP水平,并阻抑RhoA/Rho-激酶途径, 使阴茎海绵体中的平滑肌松弛,导致流入阴茎海绵体的动脉血增加和流出的静脉血削减,实现阴茎的勃起功能。Sil因其抑制PDE5,提高了海绵体组
11、织中的cGMP水平,故有抗ED作用。Sil亦称PDE5抑制剂。动物试验还发觉4,阴茎初始勃起以后,由于血流增加的刺激,可促进Akt-依靠性eNOS磷酸化(图 1),使内皮细胞中的eNOS激活,进一步提高cGMP水平,使勃起功能增加;此外,Sil有抗平滑肌细胞凋亡和削减纤维组织增生的作用,有利于维护老年人阴茎勃起功能。 nNOS;神经型NOS;PI3-kinase:磷酯酰肌醇3-激酶;Akt:v-akt基因编码的蛋白激酶;P-eNOS: 磷酸化内皮型NOS;Ser-1177: 1177位丝氨酸;PDE 5: 5型磷酸二酯酶;RhoA/Rho-kinase:RhoA/Rho-激酶 上调 抑制 图
12、1阴茎勃起生理功能的途径 2西地那非的药动学和药效学 Sil是第一个口服抗ED药物,因其运用便利,颇受患者青睐。进入体内的Sil命运如何是近年来探讨的热点。Mehrotra等5综述了有关探讨成果,代表这方面的最新观点。 空腹状态下,Sil口服以后,快速被汲取,1 h内可达血浆峰浓度(Cmax),多数报告为30 min2 h,但也有11 min的报告;口服治疗剂量(25100 mg), 其Cmax为127560 g/L;因肠壁代谢、肝脏首过效应,口服Sil的肯定生物利用度平均值只有38 % 41 %;高脂肪餐影响汲取,峰时间(tmax)延迟约1 h,Cmax削减29 %,血药浓度-时间曲线下面积
13、(AUC)削减11%,但哪种食物使tmax增加、使Cmax削减,目前尚不明确。 如表15所示,与其他药物相互作用问题的探讨亦取得进展,为调整用药剂量供应参考资料。 全部PDE5抑制剂在人体内有很大的分布容积,而人体体液总容积约42 L。Sil静脉注射后,平均稳态分布容积(Vss)高达105 L,表明除体液外,还分布在组织中,还可能与血管外蛋白质结合。Sil及其代谢产物(UK-103 320)与血浆蛋白均有很强的结合力(96 %);Sil与白蛋白的结合量,与UK-103 320和白蛋白、1-酸性糖蛋白(1-acid glycoprotein)的结合量几乎相等。 Sil在肝脏经细胞色素 P450(
14、CYP)酶系进行代谢,主要代谢途径是通过其亚型-CYP3A实现的,CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6也参加,代谢反应非常困难。已知的代谢产物有16种,主要是N-去甲基西地那非(N-desmethyl sildenafil)即UK-103 320, 仍有药理活性,占原形药效的50%,可达到影响药物的效果和平安性的血浆浓度;73 %88 %的代谢产物从粪便排泄,6 %15 %从尿排泄,尿和粪便中均测不出原形Sil。Sil的t1/2为35 h。 肝功能不全患者,口服Sil的消退率削减46 %,使AUC增加84 %,Cmax增加47 %,t1/2延长34 %;有肾功能损伤患者,亦可使血药浓度上
15、升,均应削减Sil剂量。 3西地那非的抗ED临床应用 Sil上市后不久,临床探讨报告即确定其对ED的治疗是平安而有效的,这一结论,随后又经全球范围多中心循证医学探讨加以验证。临床探讨试验的主要终点是,阴茎勃起硬度、性交胜利率。通过“国际勃起功能指标”(IIEF)问卷调查和受试者对阴茎勃起硬度的自我评估,以确定疗效。勃起硬度分为4级:1级=阴茎增大,但不硬;2级=阴茎变硬,但不足以插入阴道;3级=硬度足以插入阴道,但不充分;4级=硬度充分而长久。 以双盲、劝慰剂比照的方法视察Sil治疗ED临床效果,Sil治疗组316例,比照组216例,治疗24周,最终4周分析疗效。结果,服用Sil 50,100
16、 mg的患者,其勃起硬度达到3级或4级者超过80 %,而且达到4级者比比照组多56倍。新近的报告表明,治疗的最终4周的结果,从基线硬度1级改善至3、4级者,Sil 50 mg者45 %,100 mg者78 %,劝慰剂者12 %;改善至4级者,治疗组35 %,劝慰剂组为0。其他探讨报告均有相同的结论,即Sil在改善阴茎勃起硬度方面有特别显著的效果(P Fujisawa等12报告,以Sil 25 mg 或50 mg治疗伴有各种病因的ED患者54例,年龄60岁,接受治疗时间为(12.36.5)个月(125 个月), 以IIEF 5计分评估疗效,全部患者治疗后的评分均显著增加,从8.53.9增至204
17、.2,P Madden等22报告,终末期慢性堵塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化并发PAH的老龄患者(6886岁)7例,接受Sil治疗(50 mg, 一日3次)8 周后,患者自觉好转,活动实力增加;试验室检查:PVR下降,6例心输出量增加,PAH降低,2例COPD患者的右心室功能改善。说明Sil对肺实质性病变有治疗作用。 4.3爱护心功能 近20年来,在心肌缺血探讨中,提出了缺血预处理、亦称缺血预适应(ischemic precondition-ing,IPC)的概念。探讨者发觉,先赐予短暂的缺血预处理可减轻再次缺血所致的损伤, 随后的探讨确定了心肌缺血预适应的爱护作用, 即缺血预处理可诱导
18、缺血耐受。还发觉利用药物干预(pharma-cological precondioning,PPC),可启动和增加机体固有的内源性爱护作用。 药物干预,亦称化学预适应(chemical precon-ditioning),与腺苷受体、ATP敏感性钾通道(KATP通道)、氧自由基、凋亡相关基因的激活以及与PDE 5抑制剂(如Sil)等有关。如图2所示23,Sil的扩血管作用可使内源性预处理介质释放,并激活心肌细胞内信号途径,导致线粒体KATP 通道开放,产生爱护心脏效应。 Das等24的动物试验表明,Sil有阻挡心肌细胞坏死或凋亡的作用,并发觉这一作用与启动NO信号系统有关。他们认为,Sil可防
19、止心肌细胞因缺血/再灌注所致的损伤,因而有临床应用的潜能。 Ockaili等14在家兔试验中发觉,Sil有削减心肌梗死面积的作用,而赐予线粒体KATP通道阻滞剂则梗死面积增加,说明Sil的心脏爱护作用与线粒体KATP通道开放有关。Gori等25对10名男性健康志愿者进行试验的结果表明,口服Sil可防止因缺血/再灌注所致的内皮细胞功能损伤,他们也认为这一作用是通过开放KATP通道介导的。 Bocchi等26视察了慢性心力衰竭(CHF)伴有ED病史男性患者23例年龄(5010)岁,采纳随机分组、劝慰剂比照交叉试验进行探讨。大多数患者有中度或重度心衰。第一次试验前1 h,服用Sil 50 mg或劝慰
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