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1、胰岛素口服给药途径的研究进展?62?5展望与评价近十年来,以PNIPAm为代表的温度敏感型水凝胶在理论和应用上均引起了人们越来越大的兴趣.迄今为止,人们对于这类凝胶的敏感机制尚未取得共识,同时,其在应用领域的研究尚有待于进一步的开发.随着有关研究的进一步深人,相信人们在不久的将来会在这一领域取得更大的成就.参考文献:1HirokawaY,TanakaTJ.ChemPhysJ.1984,81:6379.2何庆,盛京.响应性凝胶及其在药物控释上的应用J.功能高分子学报,1997,1:118127.3InomataH,GotoS,SaitoSJ.Macromolecules,1990,23:胰岛素口
2、服给药途径的研究进展现代食品与药品杂志2007年第17卷第6期4887.4SekerF,EllisAB.PolymSciJ.PartA,Polym.Chem.1998,36:2095.5BaeYH,OkanoT,KimSW.PolymSciJ.PartB,Polym.Phys.1990,28:923.6TakeiYG,AokiT.BioconjugateChemJ.1993,4:34.7YuH,GraingerDW.ApplPolymSciJ.1993,49:1553.8YoshiokaH,MikamiM.MacomotSciJ.PureApp1.Chem.1994,A31:121.9Park
3、TG,HoffmanA.MacromoleculesJ.1993,26:5045.10MukaeK,SakuraiM.PhysChemJ.1993,97:737.(收稿:20070720)刘利,高崇凯教授,徐文进(广东药学院药剂教研室,广东广州510006)摘要:目的综述国内外胰岛素口服给药途径的研究现状及开展状况.方法针对目前存在的问题,阅读国内外相关文献资料,进行分析整理和归纳.结果目前胰岛素口服制剂的研究重点集中在对吸收促进剂,酶抑制剂,生物黏附制剂,微粒给药系统,脂质体,乳剂的研究等方面.结论胰岛素口服制剂的开发研究前景广阔,但仍存在不少难以克服的问题,目前还没亳产品.关键词:胰岛素;
4、口服剂型;糖尿病中图分类号:R969文献标识码:A文章编号:16734610(2007)06006205近年来,糖尿病发病率一直呈上升且低年龄化趋势,成为继心血管病,癌症之后威胁人类生命的第三大疾病.胰岛素(insulin)是胰腺G细胞分泌的一种多肽类激素,具有降血糖作用.自1923年开始用于治疗糖尿病,至今已有8O多年的历史.胰岛素给药方式一直以注射为主,这给病人长期用药带来诸多不便与痛苦.胰岛素的非注射给药途径研究一直是一个研究热点.国内外学者在这方面做了大量研究,并取得了很大的进展.目前,胰岛素的非注射给药途径主要有肺部吸人给药J,鼻腔给药,口腔给药,眼部给药和口服给药.其中口服给药是胰
5、岛素最理想的给药方式,其主要的优点在于:(1)容易模拟人体胰腺自然分泌胰岛素的生理模式;(2)经正常肝代谢路径代谢,可以减低糖尿病并发症的发生;(3)服用方便,患者顺应性好.但普通的胰岛素口服制剂生物利用度只有0.1%0.2%,无临床意义.其主要原因有以下几点:(1)胰岛素易被胃肠道内的消化酶降解;(2)胰岛素分子量大,且分子间有很强的聚合趋势,难以透过吸收屏障;(3)存在肝脏首过效应;(4)制备过程中的胰岛素构象问题J.针对这些问题,目前国内外学者主要从以下方面进行研究.l吸收促进剂,酶抑制剂与生物黏附制剂吸收促进剂可以增加肠黏膜的通透性,疏松上皮细胞间的紧密联结,促进肠黏膜对大分子的吸收.
6、许多研究说明,将吸收促进剂混人胰岛素中经口服给药,可显着增加药物的降血糖作用.常用的吸收促进剂有EDTA,柠檬酸,水杨酸,胆酸盐脂肪酸及其衍生物等.酶抑制剂能抑制胃肠道酶的活性,减缓胃肠道消化酶对胰岛素的降解,延长胰岛素在吸收部位的停留时间,增加胰岛素被吸收的可能性.常见的酶作者简介:刘利(1983一),女,在读硕士,从事口服天然药物给药系统的研究.现代食品与药品杂志2007年第17卷第6期抑制剂有抑肽酶,胰蛋白酶抑制剂,凝乳蛋白抑制剂,BowmanBirk酶抑制剂.MorishitaM研究表明抑肽酶Bow.manBirk降糖作用相对于对照组增加了50%以上.吸收促进剂与酶抑制剂一般与其它制剂
7、方法结合使用,如:作为附加物加到包衣,微囊,脂质体等制剂的处方中,以提高胰岛素生物利用度.但吸收促进剂与酶抑制剂还存在一些问题需要解决.吸收促进剂可能会对肠黏膜造成不可逆性损伤,大局部促吸收剂的分子量较低,导致促吸收剂可能先于大分子药物进入胃肠上皮细胞6.对于酶抑制剂,由于胃肠道内不同降解酶对胰岛素的稳定性的影响不同,确定适宜的酶抑制剂种类及其用量的方法还值得进一步研究.生物黏附材料能与肠道黏膜上的黏蛋白接触后,由于机械嵌合,化学键,或范德华力的作用相互吸引,表现出生物黏附性,黏附在肠黏膜上,使胰岛素与肠道内膜贴近,延长胰岛素停留时间,使局部胰岛素浓度更高,因而有利于胰岛素的吸收.常用的生物黏
8、附材料有壳聚糖及其衍生物,丙烯酸聚合物类如卡波姆等.研究说明,这些生物黏附材料既有吸收促进作用又有酶抑制作用【8J.如丙烯酸类聚合物能通过松弛黏膜上皮细胞的紧密连接,增加上皮细胞间微孔传递,还台旨通过竞争性的结合钙离子而抑制钙离子依赖性酶如胰蛋白酶【9J.KathrynWhitehead10研究了肠黏附片应用胰岛素口服给药,将卡波姆934,果胶,羧甲基纤维素纳以1:1:2混合作为基质,与胰岛素均匀混合,制成生物黏附薄片,其中一面普通包衣,一面以水不溶性乙基纤维素包衣,将生物黏附片装入胶囊中,得到生物黏附胶囊.体外灌流试验说明,黏附片与肠黏膜黏附4h后,黏附力可到达1.02.7N/cm,胰岛素从
9、黏附片中单向释放,可以持续4h.参加吸收促进剂肝胆酸钠,可以促进吸收,但作用不明显.大鼠体内试验证明,服用剂量为腹腔注射的2一lO倍即(1一lOIU/kg)时,可到达与腹腔注射相同的降糖效果(50%),据报道,即使最有希望的口服剂型,要到达同样效果给药剂量需75100IU/kgH.平安性试验还说明,大鼠黏膜正常,生物黏附片是一种很有前景的胰岛素口服给药途径.2微粒给药系统微粒载药制剂包括微囊,微球,纳米粒,纳米囊,都是直径在lO一1000n/n的微粒.在人和动物小肠内含有丰富的淋巴组织,有些部位组成分散的集合?63?体,称peyer结,约占整个肠道黏膜的25%左右,能让淋巴因子和一些颗粒进入循
10、环系统_】.在小肠peyer结的囊泡中有一种M一细胞,溶酶体相对较少,有利于完整大分子和颗粒的穿膜运输,很少降解.微粒制剂可能是通过M一细胞的胞间紧密连接部位,以被动扩散形式被小肠吸收.将胰岛素包裹人微粒制剂中可以保护胰岛素不被胃酸破坏,抑制蛋白酶的降解,增加吸收.将胰岛素包裹进微粒制剂中能显着提高胰岛素的生物利用度.于晓玲,陈志坚用乳化聚合法用甲基丙烯酸树脂作包封材料,参加胰岛素与吸收促进剂制得胰岛素肠溶微球,大鼠实验显示,血糖在0.5h开始下降,7h内维持低血糖水平,胰岛素水溶液和空白微球那么无降糖作用.T.Morcol等人将胰岛素参加到硫酸钙,PEG3350中,制成复合物,再用酪蛋白包衣
11、,制得硫酸钙一PEG一胰岛素一酪蛋白复合物微球(CAPIC),小鼠体内实验说明,胰岛素在微粒中保持了生物活性,由于酪蛋白的保护作用,释放具有pH敏感性,在胃中不被胃酸破坏,到达小肠才开始释放,并具有缓释效果,生物利用度较不加酪蛋白微球高.CAPIC微球可以用作多种大分子口服给药的载体.吴琼珠,平其能l16,1S研究胰岛素硬脂酸纳米粒在小肠部位的吸收,回肠中的吸收明显高于其他肠段,其降血糖作用因给药部位的不同而不同,回肠为最正确吸收部位.他们对胰岛素硬脂酸纳米粒的结构与抗消化酶的特点进行了研究,胰岛素硬脂酸纳米粒为球型,平均粒径为55.3nm,多分散性指数为0.643.胰岛素硬脂酸纳米粒中胰岛素
12、具有生物活性,可抵抗消化酶降解,而空白硬脂酸纳米粒与胰岛素混合物不能抗消化酶降解,说明胰岛素被包裹进纳米粒中并得到有效保护,并进一步研究胰岛素硬脂酸纳米粒的包封率及对大鼠降血糖作用.其平均包封率为4O.12%2.85%,含量为5.160.36IU/IIll.给糖尿病大鼠分别口服10IUkg和20IUkg的纳米粒,与口服胰岛素溶液(20IU/kg)相比,其降血糖效果均有特别显着性差异(P<0.01),与皮下注射胰岛素注射液(1IUkg)相比,其相对生物利用度分别为34.50%和44.69%,说明硬脂酸可试用为蛋白质,多肽类药物口服给药的有效载体.Pan等_l将胰岛素,壳聚糖和三聚磷酸盐离子
13、混合,通过后两者的离子凝胶反响得到带正电荷稳定的壳聚糖纳米粒子,直径为250400nm,包裹率-64?为80%.体外释放实验发现,胰岛素释放具有pH敏感性.将21IU/kg纳米粒口饲糖尿病大鼠后,大鼠体内低血糖持续15h以上,平均药理生物利用率与注射对照到达14.9%,效果远远优于壳聚糖一胰岛素溶液.这些研究说明,将胰岛素包裹于微粒制剂中,能有效地加强吸收,与其它方式协同使用,如参加吸收促进剂,酶抑制剂,生物黏附材料,包肠溶衣,使胰岛素少受胃酸,蛋白酶降解,可明显的提高其生物利用度.微球,纳米粒等在回肠部位吸收最好,可能是由于回肠具有丰富的peyer节,微粒可选择性的趋向于peyer节外表,通
14、过M细胞转运吸收,但其具体的转运机制还有待研究.3脂质体脂质体具有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构,用脂质体作为药物载体用于口服给药.具有许多优点:本身对人体毒性小,且对人体无免疫抑制作用;在体内使药物具有定向靶向性特征,使药物主要在肝,脾,肺等组织器官中积蓄,可以提高药物的治疗指数;保护双分子层内的药物不受胃酸破坏,消化酶降解;通过胞饮和胞吞作用促进胃肠道对药物的吸收;可以设计脂质体处方组成,使脂质体具有不同的外表性质,按治疗目的设计出多种药物释放模型.采用口服胰岛素脂质体是胰岛素口服给药制剂中非常有前途的一种.吴正红等采用逆相蒸发法制备聚维酮一胰岛素脂质体,发现聚维酮分子量增加,胃蛋白酶
15、对胰岛素的降解作用随之减弱.此后还采用逆相蒸发法制得胰岛素脂质体,用壳聚糖进行包覆,优化壳聚糖包覆胰岛素脂质体,优化后的制品经口服后,血糖值下降至最低时分别为实验前的39.13%和16.94%.他们还采用逆向蒸发法制备胰岛素脂质体,并用壳聚糖和EDTA轭合物双层包覆,用正交实验设计优化处方,经优化后得到的双层包覆胰岛素脂质体经糖尿病模型大鼠口服后,其相对药理生物利用度可达l4.78%.Kazunori1wanaga等用黏蛋白或PEG对脂质体进行包衣,试验结果显示,不含胰岛素的脂质体无降糖作用,未包衣脂质体使血糖水平下降很快,但作用时间很短,小于3h,而用黏蛋白或PEG包衣脂质体降糖作用缓慢,持
16、续时间远远长于未包衣脂质体.Kazunori1wanaga列还研究脂质体在胃肠道的吸收部位,得出在回肠段效果最正确,其应该与peyer节有现代食品与药品杂志2007年第l7卷第6期关.脂质体更能维持动物体内低血糖.Kisel研究了二棕榈酰卵磷脂和二棕榈酰磷脂酰基乙醇混合物的向温性,对胰腺磷脂酶A2的抗水解性,并制备了3种不同组成的胰岛素脂质体,口饲糖尿病大鼠发现3种混合物均具有不同程度的降血糖性.尽管脂质体有利于提高胰岛素口服给药的生物利用度和病人的顺应性,但这种途径仍存在很大的局限性:在制备过程中,胰岛素浓度被稀释,因此需要增加胰岛素剂量,才能满足治疗需要;包封率较低;进人体内后,稳定性差.
17、而且,影响脂质体中胰岛素被机体吸收的因素还有很多,有些因素还未被了解,口服脂质体的研究还有待进一步开展.4乳剂复乳具有两层或多层液体乳膜的结构,既可以控制药物的扩散速度,对药物进行缓释和控释,又可使包覆在内水相中的药物不被胃肠道消化酶破坏.很适合作为蛋白多肽类药物口服给药的载体.目前胰岛素乳剂研究主要是W/O/W型复乳.SilvarCunha等报道了采用W/O/W型复乳制备了口服胰岛素药物,系统地研究了配方,包封率,体外抗酶解作用,稳定性等,并通过正常和糖尿病鼠的口服实验说明该制剂有明显的降血糖作用,研究显示胰岛素从复乳中释放是通过溶胀爆破机制.复乳中参加吸收促进剂或酶抑制对吸收无明显促进作用
18、,影响胰岛素吸收的主要因素是胰岛素本身的聚合状态,胰岛素是二聚体吸收较好,但是屡次口服这种复乳后,由于处方中油浓度太高,会引起腹泻,脂肪变性等副作用.复乳中水相中的胰岛素具有外表活性,可被吸附在水油相界面上形成蛋白质复集层,另外胰岛素具有较高的外表张力,这些又有可能影响复乳的结构和稳定性.FabienneCoumarie等j研究了脂肪浓度低时胰岛素复乳的稳定性问题和胰岛素对复乳的结构和稳定性的影响.在复乳中参加两种外表活性剂,可以使复乳处方中脂肪浓度降低20%,所得胰岛素复乳可以稳定放置两年.胰岛素对复乳结构和稳定性都有影响,但可以用HLB值低的外表活性剂进行控制,效果很好.最近有人将自微乳化
19、释药系统用于胰岛素的口服给药,可以保护胰岛素并增加其生物利用度.当药物参加自微乳化系统中用于口服后,在肠道中,自发形成微乳.药物被包裹在外表活性剂形成的界面膜内,可增加其在肠道的稳定性;亲水性的药物在外表活性剂一油组成的胶体溶液中分散成微乳,增加了脂溶性,从而增加药物通过肠道内的M细胞,现代食品与药品杂志2007年第17卷第6期或淋巴细胞的吸收;金方在他的博士论文中研究了胰岛素的自微乳化给药系统,用TWeen80.聚氧乙烯氢化蓖麻油(2:】)葵酸甘油脂,盐酸,壳聚糖为处方,用冷冻枯燥法制的冻干粉末,口服到体内后,自微乳化形成微乳,发挥药效.体内外试验说明,此系统有较好的降血糖作用,处方中的壳聚
20、糖可以提高微乳的物理稳定性和胰岛素酶降解稳定性,促进吸收.处方中所用到的辅料及微乳的形成对肠黏膜无毒性,具有良好的平安性.5其他5.1结肠定位片结肠中蛋白消化酶类少而浓度小,酶活性低,结肠壁对大分子物质的屏障作用比小肠壁小,而且,药物在结肠中停留时间长,根本上能防止肝脏首过效应,因此非常适合蛋白质多肽类药物的吸收.胰岛素口服结肠定位给药引起了许多研究者的关注.MasatakaKatsuma等以能被肠道细菌降解的乳果糖为载体,参加柠檬酸为增溶剂,甲葡胺为pH调节剂,并参加肝胆酸钠为吸收促进剂制成结肠定位片,给狗服用后测定其血糖浓度和胰岛素水平,肝胆酸钠结肠定位片的最大血糖浓度与参比制剂有显着性差
21、异,显示出较好的降血糖效果.吸收促进剂肝胆酸钠可以防止胰岛素聚集,对胰岛素结肠定位片有吸收促进作用,能增加其降血糖作用.5.2肠溶包衣将胰岛素制剂用肠溶材料进行包衣,可以防止胰岛素被胃酸降解,是提高胰岛素生物利用度的另一种方法.一般与其他制剂方法共同使用,如将脂质体包衣,微丸(微囊),纳米粒包衣等等.刘敏等q采用相别离法以丙烯酸树脂为载体材料研制了口服胰岛素肠溶微球.体外实验得知微球中有约14%的胰岛素在人工胃液中释放,这些损失的胰岛素可能与微球外表吸附的药物有关,而在人工肠液中,胰岛素的释放度可达96%以上,且微球全部溶解.综上所述,口服胰岛素是一项具有挑战性的课题,这不仅因为世界范围内糖尿
22、病发病率的升高,还表现在尽管有关口服胰岛素的研究很多,但仍未有较有效的胰岛素口服制剂应用于临床,口服给药存在的主要问题仍在于:(1)在胰岛素口服制剂的制备,储存和使用过程中如何保持胰岛素的生理活性,稳定胰岛素构型;(2)如何减少胰岛素分子多聚体形成,促进胰岛素小肠的吸收;(3)如何进一步减轻消化道酶对胰岛素的降解作用.能否很好地解决以?65?上问题是胰岛素口服制剂研究成败的关键,也是今后研究的努力方向.参考文献:1王军红,等.胰岛素肺部吸入制剂的研究进展J.国外医学药学分册,2005,32(3):206209.2BarnettAH.Exuberainhaledinsulin:areviewJ.
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35、东药学院学报,2000,16(4):271.(收稿:20070702;修回:20070910)液质联用技术在医药领域的开展与应用李卫中,马燕(1.广州市清平医药批发配送,广东广州510130;2.广州中医药大学中药学院,广东广州510405)摘要:本文介绍了液质联用技术的根本原理,分类及特点,主要论述了液质联用技术在天然产物化学成分分析,药物及其代谢产物研究,残留物分析,生物大分子分析和临床诊断等医药领域的广泛应用.关键词:液质联用;医药领域;开展与应用中图分类号:TQ460.6文献标识码:A文章编号:16734610(2007)06006605色谱一质谱联用技术结合了色谱,质谱两者的优点,因此成为仪器分析进展的热点.目前,与质谱联用的色谱技术主要有气相色谱(GC),液相色谱(LC),毛细管电泳(CE)等.气质联用是一种比拟成熟的技术,在我国已有20年的应用历史.在医药研究领域中,由于大量药物是极性较大的化合物,仅有约20%的药物可用GC分析,其中多数还必须经过衍生化步骤,因此局限性很大.LC可以直接分析作者简介:李卫中(1977一),男,本科,主管药师,主要从事企业管理工作.
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