湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证(DOC31页)25262.doc
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1、Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET.用于最终终灭菌药药品(注注射剂)的的蒸汽灭灭菌工艺艺及验证证指南一、范围围由于蒸汽汽湿热热灭菌本本身具备备无残留留,不污污染环境境,不破破坏产品品表面,并容易易控制和和重现等等优点,被被广泛应应用于最最终灭菌菌药品(注注射剂)的除菌过程中。本指南为为有关人人员提供供最终灭灭菌药品品(注射射剂)的的蒸汽灭灭菌柜的的验证指指南,以以及蒸汽汽灭菌工工艺及验验证的一一些操作作方法的的指南。本指南依依据药药品生产产质量管管理规范范(19998年修订订)的相相关准则则,
2、但本本指南叙叙述的通通用原则则和方法法不是法法定的。本本指南的的着重于于最终灭灭菌药品品(注射射剂)的的蒸汽-湿热灭灭菌工艺艺的验证证,但有有些通用用原则和和方法对对于冻干干机的湿湿热灭菌菌、某些些设备的的在线蒸蒸汽灭菌菌等可能能也具备备参考价价值。二、目的的蒸汽湿湿热灭菌菌验证的的目的,就就是通过过一系列列验证试试验提供供足够的的数据和和文件依依据,从从而找到到最有效效最合理理的灭菌菌参数,并并把已经经验证过过的饱和和蒸汽灭灭菌设备备和灭菌菌工艺参参数应用用到药品品生产的的除菌过过程中去去,以证证明用于于药品生生产过程程中的每每一台饱饱和蒸汽汽灭菌设设备都能能起到灭灭菌的效效果,并并且对不不
3、同灭菌菌物品的的灭菌过过程和灭灭菌效果果具有可可靠性和和重现性性,即验验证结果果必须证证明生产产中所采采用的灭灭菌过程程对经过过灭菌的的物品能能够保证证残存微微生物污污染的概概率或可可能性低低于百万万分之一一。蒸汽-湿湿热灭菌菌周期的的设计和和开发与与蒸汽灭灭菌柜的的性能以以及被灭灭菌产品品的适用用性有关关。蒸汽汽-湿热灭灭菌介质质包含以以下几种种:饱和和蒸汽,空空气-蒸汽混混合气体体,过热热水等等等。其中中:饱和和蒸汽的的加热速速度最快快,但是是对于大大型的软软包装产产品,过过热水浸浸泡灭菌菌的方法法效率更更高,然然而在过过热水灭灭菌法中中,热量量的转移移很大程程度上依依赖于容容器中介介质的
4、强强制运动动。饱和蒸汽汽是与液液体状态态的水保保持平衡衡时的水水蒸汽,因因此饱和和蒸汽只只能存在在于水汽汽的分界界线上,即即温度与与压力之之间的关关系是固固定的。灭灭菌效果果是通过过蒸汽,蒸蒸汽-空气混混合物,过过热水等等介质与与灭菌物物品的热热传递或或产生冷冷凝水的的水合作作用来实实现的。蒸汽-空空气混合合物与受受压的水水或蒸汽汽相比,单单位体积积所包含含的热容容量较低低,但是是,蒸汽汽-空气混混合物作作为灭菌菌戒指具具有能够够适当调调整蒸汽汽-空气比比例达到到不同结结果的优优点。选择一种种适合的的蒸汽灭灭菌方式式,能在在满足产产品本身身性能的的情况下下取得满满意的灭灭菌效果果,但是是任何一
5、一种灭菌菌方法,都都必须在在实际应应用前予予以验证证。三、定义义空气蒸蒸汽混合合气体(airr-stteamm miixtuure)灭菌用的的空气和和饱和蒸蒸汽均匀匀混合气气体。空空气的作作用是用用于平衡衡密封容容器内产产生的超超过饱和和蒸汽的的压力。当蒸汽中中加入空空气从而而产生一一个高于于(一定定温度下下)蒸汽汽饱和压压的压力力,即被被称为蒸蒸汽-空气混混合物过过程(SAM)。为为了防止止分层和和装载物物中形成成冷点,减减少蒸汽汽损耗,该该过程(SAM)必须须使蒸汽汽和空气气不断循循环。它它的加热热媒介是是空气和和蒸汽的的混合物物,特别别适用于于液体灭灭菌。初始菌(bioburden)或者
6、称为为生物负负载。 用于定定义原材材料、部部件、或或包装等等物品上上所带有有存活微微生物的的总数。D值以分钟为为单位的的一个生生物指标标,表示示为对数数形式。即即为使某某一个微微生物的的数量在在规定条条件下,减减少一个个数量级级或90所需需要的时时间。DD值越大大,说明明该微生生物的耐耐热性越越强,不不同的微微生物在在不同环环境条件件下具有有各不相相同的D值。在湿湿热灭菌菌条件下下,D值主要要与灭菌菌温度相相对应。暴露在持持续的热热致死条条件下的的微生物物死亡过过程,被被证明可可描述成成一种一一阶动力力学反应应。它引引导出以以下的结结论:死死亡基本本上是一一种单分分子的反反应。微微生物的的死亡
7、速速率是微微生物耐耐热值和和致死率率的函数数。微生生物的存存活曲线线可以用用下面的的半对数数式表示示:NF:被被灭菌物物品暴露露F分钟后后残留微微生物的的数量;F(T,Z):灭菌菌周期中中经计算算得到的的等效致致死率,以以一定温温度下的的时间(分分钟)表表示;DT:一一定温度度(T)下微微生物的的耐热值值,单位位为分钟钟;N0:灭灭菌周期期开始前前物品原原有的微微生物数数量。Z值使D值变变化一个个数量级级所需调调整温度度的度数数。F0值(F值,致致死因子子)灭菌效力力的评价价值。F0值是是指一灭灭菌过程程对微生生物的致致死量相相当于在在1211.1灭菌时时的灭菌菌时间。一一般称为为标准灭灭菌时
8、间间。F值通过过相应的的Z值经计计算得到到的等量量致死率率,为在在一定温温度下将将某微生生物全部部杀死所所需的时时间。Fphyy值是描描述致死死率的值值,这个个值的计计算是以以灭菌工工艺中的的物理参参数为基基础的。Fphyy值是致致死速率率(L)在时时间上的的累积,致致死速率率以相关关温度和和Z值通过过以下等等式计算算得到:FBIOO值也是是描述致致死率的的值。这这个致死死率是通通过实际际杀灭的的微生物物或在生生物指示示剂挑战战试验中中测得。FBIOO值是D值与灭灭菌工艺艺中微生生物或生生物指示示剂实际际的对数数减少量量(LoggN0-LoogN)计算算得到:F0值为为Z值为10K,D值为1分
9、钟时时,在1121.1下计算算出的F值。生物指示示剂(bioologgicaal iindiicattor)接种已知知数量微微生物用用于测试试灭菌工工艺的制制品。化学指示示剂化学指示示剂是以以非定量量形式反反映设备备灭菌过过程参数数的装置置。化学学指示剂剂提供即即时结果果作为参参数标识识(例如如颜色变变化),用用来表示示负载或或产品经经过了灭灭菌过程程。化学指示示剂不能能显示产产品是否否无菌,它它们只能能说明起起始温度度已经达达到,或或者该温温度能够够持续的的时间。在湿热灭灭菌的验验证中,化化学指示示剂不能能代替生生物指示示剂和温温度/压力等等的仪器器测量。无菌无微生物物存活的的状态。欧洲药典
10、典用“无菌保保证水平平”(Steerillityy Asssurrancce LLeveel, SALL)的概概念来评评价灭菌菌周期的的效果,采采用湿热热灭菌法法的SAL不大于10-66。灭菌经确认使使产品无无存活微微生物的的处理过过程。灭菌周期期在灭菌器器内所进进行的各各运行阶阶段的程程序。过度杀灭灭程序对于一个个灭菌过过程,最最坏情况况生物负负载的假假设可以以用来确确定达到到SAL10-66所需要要的致死死率,一一般可以以接受的的FPHYY和FBIOO均大于12分钟。欧欧洲药典典20005版规定定的指标标是生物物负载不不小于51105,D1211值为1.5分钟,则则F0不小于15分钟。预真
11、空过过程灭菌工艺艺中的一一个预处处理过程程,在该该过程中中空气被被真空泵泵或其他他设备从从灭菌舱舱室中抽抽走。这这个方法法尤其适适用于能能够贮存存空气的的物品,例例如胶管管、过滤滤器和灌灌装机的的附件等等。过热水过过程以过热水水作为加加热介质质的灭菌菌过程,过过热水被被空气持持续不断断地循环环加压,这这个过程程需要压压力使水水保持液液态。适适合于液液体产品品的灭菌菌。工艺验证证过程在特定的的操作环环境中根根据书面面和已被被证明的的技术规规范,按按照工艺艺过程的的要求持持续操作作或控制制,并对对获得的的结果进进行记录录和分析析整理。四、产品品与设备备产品以及及包装的的蒸汽灭灭菌适用用性产品的设设
12、计必须须在经过过对该产产品所规规定的最最多次数数的灭菌菌后,仍仍符合其其技术规规格和安安全要求求。若灭灭菌前需需做某种种处理(例例如清洗洗),该该种处理理亦必须须确认是是否会影影响灭菌菌过程和和灭菌效效果,若若否则作作为再次次灭菌步步骤中的的一部分分予以确确认。被灭菌产产品中,产产品的设设计及选选用的材材料,必必须能适适应灭菌菌工艺灭灭菌柜室室内的环环境变化化。采用蒸汽汽-湿热灭灭菌的产产品,除除非产品品为水溶溶液,经经加热后后能自身身产生饱饱和蒸汽汽,应采采用适当当的包装装允许产产品内部部空气排排出并让让蒸汽渗渗入,以以使水蒸蒸汽与污污染微生生物直接接接触。采用蒸汽汽-湿热灭灭菌的产产品,若
13、若为多孔孔或坚硬硬物质,则则至少必必须有一一层内包包装和一一层外包包装组成成。包装装必须允允许产品品内部空空气排出出并让蒸蒸汽透入入,或可可用热力力传导达达到灭菌菌条件的的产品。同同时,内内外两层层包装在在灭菌后后应仍然然符合规规定。对对器材或或部件进进行蒸汽汽-湿热灭灭菌时,物物品将承承受温度度、压力力甚至抽抽真空的的应力,经经过蒸汽汽-湿热灭灭菌后,还还应考虑虑对其包包装材料料作充分分干燥处处理,以以保持其其无菌屏屏障的性性能。以下为蒸蒸汽-湿热灭灭菌工艺艺的决策策树,这这个决策策树对被被灭菌产产品和灭灭菌工艺艺的关键键因素进进行了总总结,以以便指导导灭菌工工艺的设设计:溶液剂型型产品灭灭
14、菌方法法选择的的决策树树产品是否可以在 121湿热灭菌 15 分钟除菌过滤和无菌工艺相结合是否无菌配药和灌封是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤采用湿热灭菌Fo8 分钟产品是否可以湿热灭菌Fo8分钟,达到 SAL106采用高压灭菌锅12115 分钟是否无菌配药和灌封除菌过滤和无菌工艺相结合非溶液剂剂型、半半固体或或干粉产产品灭菌菌方法选选择的决决策树产品是否可以在160 干热灭菌120 分钟产品是否可以在另一种时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到 SAL106否否否否是是是是是否无菌配药和灌封处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤产品是否可以使用经过验证的稍低辐射剂量灭菌(参见ISO1113
15、7)产品是否可以用其他非干热方法灭菌,如电离辐射,吸收最小剂量25KGy采用 160干热灭菌 120 分钟采用另一种替代时间和温度条件进行标准周期干热灭菌达到SAL106采用最小辐射吸收剂量 25KGy进行辐射灭菌采用经过验证的辐射剂量灭菌除菌过滤和无菌工艺相结合使用热不不稳定的的包装材材料不能能成为选选择无菌菌工艺的的唯一理理由。无无菌药品品的生产产企业,首首先应根根据特定定的处方方选择最最佳的灭灭菌方法法,然后后再选择择包装材材料。采用过度度杀灭法法时,应应考虑到到对产品品及包装装袋或包包装箱产产生热力力损害的的可能性性,热力力的超量量暴露还还会增强强化学降降解。蒸汽灭菌菌器以及及相关辅辅
16、助设施施:公用用系统(蒸蒸汽、水水、空气气等)对蒸汽灭灭菌器的的安装、验验证和维维护一、 必须对选选用的蒸蒸汽灭菌菌器以下下内容进进行确认认:1 蒸汽汽灭菌器器的安装装和维护护,湿热热灭菌的的常规控控制和确确认,以以及已灭灭菌产品品的放行行,必须须经过培训训并具有有操作经经验;2 每个个蒸汽灭灭菌器至至少要有有一个铭铭牌,永永久固定定并标明明: 生产产商的名名称和地地址 序号号或其他他唯一性性编码 灭菌菌柜室设设计压力力和最高高工作温温度 夹套套额定压压力(若若必需) 合格格检定标标识等3 具备备足以保保证蒸汽汽灭菌器器操作安安全有效效的安装装指导和和操作指指南;包包括设备备耐温和和耐压的的极
17、限,安安全注意意事项;修理手手册(包包括可更更换的部部件一览览表);灭菌柜柜室的详详细结构构和元件图,管管道和控控制系统统的示意意图;自自控系统统的控制制元件和和源文件件等;4 若可可能,对对蒸汽的的纯度和和质量作作出规定定并实施施监测;5 蒸汽汽灭菌器器必须配配备一套套测量装装置,以以检验灭灭菌周期期内控制制仪表所所测数值值是否在在额定的的范围内。灭灭菌程序序的控制制探头与与灭菌温温度或压压力记录录仪的探探头必须须独立;6 通过过足够数数量的灭灭菌周期期测试,证证实该灭灭菌工艺艺具备可可重复性性;7 在每每次灭菌菌周期测测试前后后,均必必须对温温度测量量装置(验验证设备备)进行行校准;8 对
18、最最大装载载,最小小装载两两者,或或者是混混合装载载均必须须进行足足够数量量的灭菌菌周期测测试,并并评估是是否符合合规定;9 对再再次确认认,改变变工艺,产产品或包包装变更更,装载载变更等等,必须须作出明明确规定定,其中中必须包含需重重复确认认的内容容以及必必要性。二、以下下是对蒸蒸汽灭菌菌器的相相关内容容的总结结,用以以指导蒸蒸汽灭菌菌器的选选型、安安装和验验证:1 对蒸蒸汽灭菌菌设备的的各项控控制内容容详细规规定:1.1 排水报警警;1.2 空气去除除以及控控制,或或报警;1.3 自动控制制器(腔腔室内温温度、压压力或时时间等);1.4 设备腔室室的深度度、宽度度和高度度的确认认,以符符合
19、被灭灭菌产品品的需要要;1.5 设备本身身有足够够的热容容量,以以便有利利于灭菌菌周期的的设计和和极限挑挑战周期期的确认认;有利利于研究究等效灭灭菌时间间、最小小灭菌时时间以及及双倍最最小灭菌菌时间;1.6 对蒸汽供供应管路路有相应应的规定,并并制订行行之有效效的检查查指南; 1.7 对门的压压力试验验有相应应的规定,并并制订行行之有效效的检查查指南;1.8 各类报警警失效的的风险分分析以及及管理;1.9 参考测点点位置的的确认;1.10 压力试验验(真空空度)、泄泄漏率;1.11 安装偏差差以及处处理;2 空气过滤滤器的过过滤效率率不小于于99.5%(0.3m);3 真空度不不小于7Kppa
20、;真空空度的显显示范围围在04000Kpaa;精度度不小于于1.66%;若数数字显示示,则不不能小于于1Kppa;4 安装环境境的照度度不低于于2155lx;5 温度测量量点的响响应时间间不大于于5s;6 温度显示示可以是是数字的的或其他他类似物物,范围围在50150,精度度不小于于1;温温度若数数字显示示,则不不能小于于0.1;7 排水口与与地漏间间应有空空气阻断断以防止止虹吸;8 灭菌时间间显示的的精度应应在2.5%(5分钟以以下)和1(5分钟以以上含5分钟)等等。9 温度波动动应在0.51.00之内(空空载热分分布测试试,环境境温度变变化变化化尽可能能小);10 压力波动动应在5KKpa
21、之内(空空载热分分布测试试);对蒸汽或或过热水水等灭菌菌介质的的规定有些蒸汽汽可以被被用于湿湿热灭菌菌,其中中包括工工业蒸汽汽和纯蒸蒸汽,但但不局限限于此。在在一定温温度下,不不同加热热介质(灭灭菌介质质)的热热能有很很大差别别。过热热水、饱饱和蒸汽汽和蒸汽汽-空气混混合物含含有不同同的热能能。只有有饱和蒸蒸汽作为为灭菌介介质时,蒸蒸汽的温温度和压压力之间间存在对对应关系系。工业蒸汽汽一般不不与被灭灭菌产品品直接接接触。它它用于各各种能量量转移的的目的。对对于蒸汽汽-湿热灭灭菌法,通通常认为为工业蒸蒸汽适合合于提供供灭菌器器外壳(灭灭菌舱室室中的蒸蒸汽与外外壳的蒸蒸汽不采采用同一一种蒸汽汽),
22、也也适合于于采用过过热水灭灭菌方法法时提供供热交换换器非洁洁净部位位的热水水。纯蒸汽,也也叫做洁洁净蒸汽汽和高质质量蒸汽汽。纯蒸蒸汽的冷冷凝液符符合中国国药典注注射用水水的要求求。纯蒸蒸汽主要要通过为为特定目目的设计计的蒸汽汽发生器器产生。有关蒸汽汽质量的的测试一一般是指指纯蒸汽汽的质量量测试。包包含过热热值(Suuperrheaat);蒸汽汽干燥值(Drryneess vallue);不不冷凝气气体(nonn-coondeensaablee gaasess);蒸蒸汽质量量测试(化化学项目目,含中中国药典典注射用用水项下下的绝大大部分内内容)等等内容。为为了提高高灭菌介介质的保保障度,也也可以
23、在在添加电电导率项项目的控控制指标标,或对对重金属属指标的的控制更更加严格格等。不冷凝气气体(nonn-coondeensaablee gaasess)是被遗遗留在蒸蒸汽中的的非凝结结状态的的气体(比比如空气气、氮气气或二氧氧化碳等等),这这些气体体会将纯纯蒸汽变变为蒸汽汽和气体体的混合合物。蒸汽的干干燥值(Dryynesss vvaluue)是蒸汽汽中液相相水量的的测量值值。这个个液相水水由蒸汽汽携带,干干燥值小小于1的蒸汽汽所含的的能量会会小于纯纯净的饱饱和蒸汽汽。蒸汽汽的干燥燥值与它它具有的的潜伏热热有关,具具有饱和和压力下下相当于于潜伏热热50能量量的蒸汽汽,干燥燥值为0.5,表示示混
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