药物化学-第二章-抗肿瘤药物演示教学.ppt
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1、药物化学-第二章-抗肿瘤药物恶性肿瘤恶性肿瘤不包在荚膜内,增殖迅速,转移性,潜在危险性大。良性肿瘤良性肿瘤包在荚膜内,增殖慢,不转移肿瘤分类肿瘤分类什么是肿瘤?什么是肿瘤?肿瘤是指人体器官组织的正常细胞在各种因素影响下突变为异常细胞,且过度增殖失控生长,而形成的新生物。肿瘤的治疗方法?肿瘤的治疗方法?手术治疗放射治疗药物治疗(化学治疗)生物治疗/基因治疗抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类作作用用机机制制和和靶靶标标不不同同1直接作用于直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物,破坏其结构和功能的药物2干扰干扰DNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物(抗代谢)(抗代谢)3抗有丝分裂,影响蛋白质合成的药
2、物抗有丝分裂,影响蛋白质合成的药物4作用于肿瘤信号转导机制的药物作用于肿瘤信号转导机制的药物1 直接作用于直接作用于DNA的的药物药物作用原理:作用原理:主要通过直接和主要通过直接和DNA相作用,从而影响或破坏相作用,从而影响或破坏DNA的结构和功能、使的结构和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作在细胞增殖过程中不能发挥作用。用。分类:分类:烷化剂类烷化剂类 金属铂络合物金属铂络合物 作用于作用于DNA的天然物质的天然物质 DNA拓扑异构酶抑制剂等拓扑异构酶抑制剂等一、烷化剂一、烷化剂作用原理:作用原理:在体内能形在体内能形成成缺缺电子活泼中间体电子活泼中间体或其它具有活泼或其它具有活泼的
3、亲电性基团的化合物,进而与生物大分子中含有丰富电子的亲电性基团的化合物,进而与生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合,使其丧失活性或使的基团发生共价结合,使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。分子发生断裂。毒副作用:毒副作用:具有细胞毒作用,对其它增生较快的正常细胞也具有细胞毒作用,对其它增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用,因而会产生许多严重的副反应。同样产生抑制作用,因而会产生许多严重的副反应。化学结构:化学结构:分为分为氮芥类、氮芥类、氮丙啶氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲类、甲磺酸酯类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类、三氮烯咪唑类和肼类类等。等。P-11(一)氮芥类(一)氮芥类 烷基化
4、部分烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基;是抗肿瘤活性的功能基;载体部分载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质,提高选择性和抗肿瘤活性,也会影响药物的毒性。学性质,提高选择性和抗肿瘤活性,也会影响药物的毒性。脂肪氮芥脂肪氮芥 芳香氮芥芳香氮芥 氨基酸氮芥氨基酸氮芥 杂环氮芥杂环氮芥 甾类氮芥甾类氮芥载体部分载体部分烷基化部分烷基化部分P-11氮芥类抗肿瘤药物的起源氮芥类抗肿瘤药物的起源第一次世界大战期间作为毒气。第一次世界大战期间作为毒气。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。由于对人的毒性太大,不可能作由于对人的
5、毒性太大,不可能作为药用。为药用。芥子气芥子气P-111氮芥类药物的作用机制氮芥类药物的作用机制X、Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心脂肪氮芥脂肪氮芥的氮原子和的氮原子和位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子,极位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子,极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。R为脂肪烃为脂肪烃推电子作用推电子作用SN2反应反应强烷化剂强烷化剂选择性差选择性差P-12R为芳香烃为芳香烃 吸电子作用吸电子作用 SN1反应反应 降低毒性降低毒性 P-12芳香氮芥芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用,减弱氮由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作
6、用,减弱氮原子的碱性,作用机制也发生改变。原子的碱性,作用机制也发生改变。2氮芥类药物及其发展氮芥类药物及其发展苯丁酸氮芥(瘤可宁)苯丁酸氮芥(瘤可宁)美法伦(溶肉瘤素)美法伦(溶肉瘤素)乌拉莫司汀乌拉莫司汀P-13芳基烷酸氮芥芳基烷酸氮芥羧基与苯环之间碳原子数目为羧基与苯环之间碳原子数目为3 3效果最好效果最好苯乙酸氮芥苯乙酸氮芥磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀(前列腺癌、胰腺癌)(前列腺癌、胰腺癌)泼尼莫司汀泼尼莫司汀(恶性淋巴瘤)(恶性淋巴瘤)P-13雌二醇氢化泼尼松肿瘤细胞中存在肿瘤细胞中存在甾体激素受体甾体激素受体3.代表药物代表药物*氮甲(氮甲(formylmerphalan)化学名:化学
7、名:()N-甲酰对双(甲酰对双(氯乙基氨基氯乙基氨基)苯丙苯丙氨酸氨酸 临床应用:临床应用:本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。手性:手性:存在二个旋光异构体,左旋体效用强,右旋体比较弱,存在二个旋光异构体,左旋体效用强,右旋体比较弱,临床使用消旋体。临床使用消旋体。P-13异芳芥(抗瘤氨酸)异芳芥(抗瘤氨酸)对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞瘤疗效较好。邻脂苯芥邻脂苯芥对鼻咽癌、肺癌、乳腺癌有效,但毒性较大。P-13*环磷酰胺(环磷酰胺(Cyclophosphamide)化学名:化学名:N,N双(
8、双(2氯乙基)四氢氯乙基)四氢2H1,3,2氧氮氧氮磷杂环己烷磷杂环己烷2胺胺2氧化物一水合物,又名癌得星。氧化物一水合物,又名癌得星。结构特点:结构特点:在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰氨基氨基。P-14合成合成P-14 临床应用:临床应用:本品的抗瘤谱较广,主要用于恶性淋巴瘤,急性本品的抗瘤谱较广,主要用于恶性淋巴瘤,急性淋巴细胞白血病,多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。淋巴细胞白血病,多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。异异环环磷磷酰酰胺胺比比环环磷磷酰酰胺胺治治疗疗指指数数高高、毒毒性性小小,与与其其它它烷烷化化剂剂无无交交叉叉耐耐药药
9、性性。临临床床用用于于乳乳腺腺癌癌、肺肺癌癌、恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、卵卵巢癌有效。巢癌有效。曲曲磷磷胺胺对对何何杰杰金金氏氏病病和和慢性白血病疗效较好。慢性白血病疗效较好。P-16(二)(二)亚乙基亚乙基亚胺类亚胺类(氮丙啶类氮丙啶类)最早用于临床,其治疗作最早用于临床,其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。用和毒性与盐酸氮芥相似。P-16曲他胺(曲他胺(TEM)氮芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用。氮芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用。因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。X=O 替派替派X=S 塞替派塞替派用于临床的:用于临床的:替哌
10、替哌主要用于治疗白血病。主要用于治疗白血病。塞替哌塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗。主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗。P-16氮丙啶的氮原子上的吸电子基团可以提氮丙啶的氮原子上的吸电子基团可以提高氮丙啶类化合物的稳定性。高氮丙啶类化合物的稳定性。亚胺醌亚胺醌三亚胺醌三亚胺醌卡波醌卡波醌苯醌类化合物苯醌类化合物:可干扰酶的氧化可干扰酶的氧化-还原过程,能抑制有丝分裂。还原过程,能抑制有丝分裂。降低了氮原子的电子云密度,也降低其毒性。降低了氮原子的电子云密度,也降低其毒性。P-16 苯醌类药物作用机制:苯醌类药物作用机制:P-17生物还原过程生物还原过程丝裂霉素丝裂霉素
11、C(Mitomycin C)化学名:化学名:laS(1a,8,8a,8b)6氨基氨基8(氯(氯甲酰氧基)甲基甲酰氧基)甲基1,la,2,8,8a,8b六氢六氢8a甲氧基甲氧基5甲甲基氮杂环丙烷并基氮杂环丙烷并2,3:3,4吡咯并吡咯并1,2a吲哚吲哚4,7二酮。二酮。P-17作用机制:作用机制:临床应用:临床应用:丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药合用,治疗胃的腺癌。药合用,治疗胃的腺癌。P-18(三)甲磺酸酯类(三)甲磺酸酯类作用机制作用机制:甲磺酸酯是较好的离去基团,生成的正碳离子可与:甲磺酸酯是较好的离去基团,生成的正碳离子可与DNADNA中鸟
12、中鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联,毒害肿瘤细胞。嘌呤结合产生单分子或双分子交联,毒害肿瘤细胞。临床应用临床应用:临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著,也可用于原发性:临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著,也可用于原发性血小板增多症及红细胞增多症。血小板增多症及红细胞增多症。白消安白消安P-19非氮芥类烷化剂;1-8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性,为双功能烷化剂。(四)亚硝基脲类(四)亚硝基脲类 卡莫司汀(卡莫司汀(carmustine)P-19化学名:化学名:N,N-双双(2-氯乙基氯乙基)-N-亚硝基脲,别名卡氮芥,亚硝基脲,别名卡氮芥,BCNU。特点特点:易通过血脑屏障,用于治疗脑瘤和某些
13、中枢神经系统:易通过血脑屏障,用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤;肿瘤;化学性质化学性质:酸性条件下稳定,碱性条件下分解放出氮和二氧:酸性条件下稳定,碱性条件下分解放出氮和二氧化碳;化碳;作用机理作用机理:亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定,分:亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定,分解生成亲电性基团,使解生成亲电性基团,使DNADNA产生烷基化,造成链间交联和单链产生烷基化,造成链间交联和单链的破坏;的破坏;临床应用临床应用:用于脑瘤及转移性脑瘤,恶性淋巴瘤、多发性骨:用于脑瘤及转移性脑瘤,恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病,与其它抗肿瘤药合用可增强髓瘤、急性白血病和何杰
14、金氏病,与其它抗肿瘤药合用可增强疗效。疗效。P-19其它亚硝基脲类药物:其它亚硝基脲类药物:P-201 直接作用于直接作用于DNA的的药物药物作用原理:作用原理:主要通过直接和主要通过直接和DNA相作用,从而影响或破坏相作用,从而影响或破坏DNA的结合和功能、使的结合和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作在细胞增殖过程中不能发挥作用。用。分类:分类:烷化剂类烷化剂类 金属铂络合物金属铂络合物 DNA拓扑异构酶抑制剂等拓扑异构酶抑制剂等二、金属铂配合物二、金属铂配合物物理学家物理学家B.Rosenberg(1961年)年),细胞有丝分裂形状非常象电场细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图
15、。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验,发现在电场作用下,变成比正常长参加。用大肠杆菌作试验,发现在电场作用下,变成比正常长300倍的丝状物。倍的丝状物。化学家分离可能是化学家分离可能是(NH4)2PtCl6,但把其加入到培养基没有出现但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是,配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性丝状化。有趣的是,配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为物为Pt(NH3)2Cl4。通过小鼠试验,通过小鼠试验,1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈抑制活性。年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈抑制活性
16、。从化学、生物学、医学进行研究,花费从化学、生物学、医学进行研究,花费10多年,合成大约多年,合成大约1000种种配合物。配合物。发现发现P-21*顺铂(顺铂(cisplatin)化学名化学名:顺式:顺式-二氨二氯铂,反式异构体无效二氨二氯铂,反式异构体无效临床应用临床应用:用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺:用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用,癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用,而无交叉耐药性,并有免疫抑制作用而无交叉耐药性,并有免疫抑制作用。P-21作用机理作用机理:与肿瘤细胞的:与肿
17、瘤细胞的DNADNA结合,使肿瘤结合,使肿瘤细胞细胞DNA复制复制停停止,阻碍细胞分裂。止,阻碍细胞分裂。活泼离子与活泼离子与DNADNA的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环,的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环,破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键,扰乱破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键,扰乱DNADNA的正常的正常双螺旋结构。双螺旋结构。P-21结构改造结构改造:用不同的胺类和酸根与铂(:用不同的胺类和酸根与铂()络合,合成了)络合,合成了一系列铂的配合物。一系列铂的配合物。P-22该药物水溶性差,水溶液不稳定,水解和转化为反式,生成该药物水溶性差,水溶液不稳
18、定,水解和转化为反式,生成水合物和有毒低聚物。水合物和有毒低聚物。*中性络合物一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。中性络合物一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。*烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨,可明显增加其治疗指数。烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨,可明显增加其治疗指数。*双齿配位体替两个单齿配位体,一般可以增加其抗肿瘤活性。双齿配位体替两个单齿配位体,一般可以增加其抗肿瘤活性。*取代的配位体要有合适的水解速率,以让配合物有足够的稳定性达到作用取代的配位体要有合适的水解速率,以让配合物有足够的稳定性达到作用部位。它们的水解速率和药物活性有如下的关系:部位。它们的水解速率和药物活性有如
19、下的关系:NO3H2OCl BrIN3SCNNH3CN 高毒性高毒性 活性活性 非活性非活性 低毒性低毒性 *平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。铂类化合物基本构效关系铂类化合物基本构效关系P-22三、作用于三、作用于DNA的天然产物的天然产物直接作用于肿瘤细胞的直接作用于肿瘤细胞的DNA,使,使DNA链断裂和裂解。链断裂和裂解。博来霉素(博来霉素(bleomycin,BLM)P-23Topo催催 化化DNA单单 链链 的的断断裂裂再再连连接接反反应应。先先切切 开开 双双 链链DNA的的 一一 条
20、条链链,再再将将切切口接合口接合Tope 则则同同时时 切切 断断 DNA双双链链,使使一一段段 DNA通通 过过切切口口,然然后后断断端端按按原原位位连连接接而而改改变变DNA的的 超超 螺螺旋状态旋状态根据作用机制不同根据作用机制不同拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶IIII四、四、作用于作用于DNA拓扑拓扑异构酶的药物异构酶的药物P-25DNA拓拓扑扑异异构构酶酶(Topo):细细胞胞的的一一种种基基本本核核酶酶,在在与与DNA有有关关的的遗遗传传功功能能,如如细细胞胞复复制制、转转录录及及有丝分裂中显示重要作用。有丝分裂中显示重要作用。(一)作用于(一)作用于Topo的抗肿瘤药物
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