药剂学第十八章制剂新技术(第2节包合技术).ppt
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1、第二节第二节 包合技术包合技术 一、概述包包合合物物(Inclusion Inclusion compoundcompound)是是一一种种分分子子被被包包藏藏在在另另一一种种分分子子的的空空穴结构中而形成的复合物。穴结构中而形成的复合物。包包合合过过程程是是物物理理过过程程而而不不是是化化学学过过程程,这这种种包包合合并并不不以以化化学学键键结结合合为为特征,属于一种非键型络合物。特征,属于一种非键型络合物。12/4/20221药剂学具有包合作用的外层分子称为主分子具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)(host molecule),被包合到主分子空间被包合到主分子
2、空间中的小分子物质,称为客分子(中的小分子物质,称为客分子(guest guest moleculemolecule或或enclosed moleculeenclosed molecule)。)。包合物的类型包合物的类型:管管状状包包合合物物:是是由由一一种种分分子子构构成成管管状状或或筒筒形形空空洞洞骨骨架架,另另一一种种分分子子填填充充其其中中而而成成。尿尿素素、环环糊糊精精、硫硫脲脲、去去氧氧胆胆酸酸等等均均能能与与客分子形成管状包合物。客分子形成管状包合物。12/4/20222药剂学 层状包合物层状包合物某些表面活性剂能形成层状的胶团,当药物某些表面活性剂能形成层状的胶团,当药物进入胶
3、团时就构成了层状包合物。进入胶团时就构成了层状包合物。例如月桂酸钾使乙苯增溶时,乙苯可存在于例如月桂酸钾使乙苯增溶时,乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间,形成层状包合物。表面活性剂亲油基的层间,形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增溶,其结构也可认为是层状包合物。溶,其结构也可认为是层状包合物。12/4/20223药剂学笼状包合物笼状包合物是客分子进入由是客分子进入由几个主分子构成几个主分子构成的笼状晶格中而的笼状晶格中而成的包合物。成的包合物。其空间完全闭合其空间完全闭合且包接过程为非且包接过程为非化学结合,包合化学结合,包合物的形成主要取物
4、的形成主要取决于主分子和客决于主分子和客分子的大小分子的大小。12/4/20224药剂学单分子包合物:单分子包合物:单单分分子子包包合合物物由由单单一一的的主主分分子子和和单单一一的的客客分分子子形形成成包包合合物物。例例如如环环糊糊精精(C C D D)常常用用为为单单一一的的主主分分子子,它它具具有有管管状状的空洞。的空洞。分子筛包合物或高分子包合物:分子筛包合物或高分子包合物:此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体:形成笼状或筒状原子排列成三面体配位体:形成笼状或筒状空洞,包接客分子而形成高分子包合物空洞,包接客分子而形成高分子包合
5、物。12/4/20225药剂学二、包合材料二、包合材料(一)(一)环糊精环糊精环环糊糊精精(Cyclodextrin,Cyclodextrin,CDCD)系系淀淀粉粉经经酶酶解解环环合合后后得得到到的的由由612612个个葡葡萄萄糖糖分分子子连连接接而而成成的的环环状状低低聚聚糖糖化化合物。合物。常常见见的的环环糊糊精精是是有有6 6(或或7 7、8 8)个个葡葡萄萄糖糖分分子子通通过过-1-1,4 4苷苷键键连连接接而而成成,分别称为分别称为-CD-CD、-CD-CD、-CD-CD。12/4/20226药剂学-CD的环状构型的环状构型12/4/20227药剂学CDCD的的分子构型比较特殊,呈
6、上窄下宽中分子构型比较特殊,呈上窄下宽中空的环筒状,分子中的伯羟基(空的环筒状,分子中的伯羟基(6-OH6-OH)位于环筒窄边处,仲羟基(位于环筒窄边处,仲羟基(2-,3-OH2-,3-OH)位于宽边处。位于宽边处。环筒外面是亲水性的表面,内部则是一环筒外面是亲水性的表面,内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔,可以个具有一定尺寸的手性疏水管腔,可以依据空腔大小进行分子识别。依据空腔大小进行分子识别。CDCD对酸较不稳定,对碱、热和机械作用对酸较不稳定,对碱、热和机械作用都相当稳定,与某些有机溶剂共存时,都相当稳定,与某些有机溶剂共存时,能形成复合物而沉淀。可利用能形成复合物而沉淀。可利用CD
7、CD在不同在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。溶剂中的溶解度不同而进行分离。12/4/20228药剂学环糊精包封药物的立体结构环糊精包封药物的立体结构 伯羟基伯羟基仲羟基仲羟基12/4/20229药剂学-CD-CD在室温下水中溶解度仅为在室温下水中溶解度仅为1.85%1.85%(w/vw/v),其水溶性比没有环合的),其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多,其原因是:低聚糖同分异构体要低得多,其原因是:-CD-CD是晶体是晶体,其晶格能高,故水溶性差;其晶格能高,故水溶性差;-CD-CD的仲羟基形成分子内氢键,使其与的仲羟基形成分子内氢键,使其与周围水分子形成氢键的可能性下降,故周围水分
8、子形成氢键的可能性下降,故水溶性差。水溶性差。通过对通过对-CD-CD分子进行化学结构修饰,分子进行化学结构修饰,破坏破坏-CD-CD的晶格结构(使晶体变成易的晶格结构(使晶体变成易溶于水的无定形结构);溶于水的无定形结构);减少仲羟基减少仲羟基的数目(如进行取代反应等),可以大的数目(如进行取代反应等),可以大大提高大提高-CD-CD的水溶性(例如的水溶性(例如-CD-CD衍生衍生物的水溶性较大)。物的水溶性较大)。12/4/202210药剂学各种环糊精的一般性质各种环糊精的一般性质 12/4/202211药剂学 -CD-CD在不同温度的水中溶解度在不同温度的水中溶解度温温 度度()2040
9、6080100溶溶解解度度(g/L)18378018325612/4/202212药剂学(二)环糊精衍生物(二)环糊精衍生物由由于于在在-CD-CD 的的圆圆筒筒两两端端有有7 7个个伯伯羟羟基基和和1414个个仲仲羟羟基基,其其分分子子内内(或或分分子子间间)的的氢氢键键阻阻止止水水分分子子的的水水化化,使使-CD-CD水水溶溶性性较小。较小。如如果果将将甲甲基基、乙乙基基、羟羟丙丙基基、羟羟乙乙基基等等基基团团引引入入到到-CD-CD分分子子中中与与羟羟基基进进行行烷烷基基化化反反应应(例例如如形形成成羟羟丙丙基基-CD-CD),可可以以破破坏坏分分子子内内氢氢键键的的形形成成,使使-CD
10、-CD的的理理化性质特别是水溶性发生显著改变。化性质特别是水溶性发生显著改变。12/4/202213药剂学 -环糊精的衍生物环糊精的衍生物12/4/202214药剂学衍生化反应的类型衍生化反应的类型烷烷基基化化:如如-CD-CD与与硫硫酸酸二二甲甲酯酯(或或溴溴甲甲烷烷)在在4040O OC C条条件件下下生生成成甲甲基基化化衍衍生生物物:二甲基二甲基-CD-CD或三甲基或三甲基-CD-CD;羟羟烷烷基基化化:在在碱碱性性条条件件下下,-CD-CD 与与环环氧氧丙丙烷烷发发生生缩缩合合反反应应生生成成无无定定形形的的、水溶性的水溶性的2-2-羟丙基羟丙基-CD-CD 。分分支支化化支支链链-C
11、D-CD 衍衍生生化化:在在异异淀淀粉粉酶酶作作用用下下,-CD-CD 与与麦麦芽芽糖糖作作用用可可生生成成6-O-6-O-麦芽糖基麦芽糖基-CD-CD。12/4/202215药剂学三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素(一)药物极性的影响(一)药物极性的影响(二)药物与环糊精的比例(二)药物与环糊精的比例(三)包合作用竞争性(三)包合作用竞争性12/4/202216药剂学(一)药物极性的影响(一)药物极性的影响 在环糊精的空洞内,非在环糊精的空洞内,非极性客分子更容易与疏水性极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用,因此疏水性空洞相互作用,因此疏水性药物、非解离型药物易被包药物、非解离型药
12、物易被包合。合。12/4/202217药剂学(二)药物与环糊精的比例(二)药物与环糊精的比例包包合合物物不不仅仅在在水水和和有有机机溶溶剂剂中中能能形形成成,而而且且在固态中也能形成。在固态中也能形成。包包合合物物以以溶溶液液态态存存在在时时,客客分分子子在在主主分分子子的的空空穴穴内内;包包合合物物以以晶晶体体存存在在时时,客客分分子子不不一一定都在空穴内,也可以在晶格空隙中。定都在空穴内,也可以在晶格空隙中。一一般般情情况况下下,当当主主、客客分分子子的的摩摩尔尔比比为为1:11:1时时,会形成较稳定的单分子化合物。会形成较稳定的单分子化合物。12/4/202218药剂学(三)、包合作用的
13、竞争性(三)、包合作用的竞争性 包合物在水溶液中(或含有少量乙醇的水包合物在水溶液中(或含有少量乙醇的水溶液中)与客分子药物处于一种动态平衡溶液中)与客分子药物处于一种动态平衡的状态:的状态:CD+G CDG KR KD式中:式中:K KR R为结合速度常数,为结合速度常数,K KD D为解离速度常数。为解离速度常数。从式中可知:环糊精从式中可知:环糊精CDCD的浓度越高,包合物的浓度越高,包合物CDGCDG的的生成量越大,最终客分子生成量越大,最终客分子G G几乎被完全几乎被完全包合(达到饱包合(达到饱和状态)。和状态)。在制备包合物时,其它物质或有机溶剂会与客分子产在制备包合物时,其它物质
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- 药剂学 第十八 制剂 新技术 节包合 技术
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