抗血小板治疗新视点.ppt
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1、Confidential AstraZeneca Information for Internal Discussion Purposes Only抗血小板治疗新视点 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望对ACSACS发病机制的病机制的认识19101910年年 苏联ObraztsovObraztsov和和StrazheskoStrazhesko首次描述首次描述5 5例例AMI,3AMI,3例例尸解尸解发现冠状冠状动脉有血栓形成脉有血栓形成直至直至8080
2、年代初年代初,血栓的作用意血栓的作用意见不不一一抗栓治抗栓治疗未受重未受重视70年代末心年代末心脏导管技管技术带来来对ACS认识的突破的突破8080年年DewoodDewood等在新英格等在新英格兰医学医学杂志志发表的文章表的文章 具有划具有划时代意代意义 STEMI 4h 87%STEMI 4h 87%血栓血栓闭塞塞 12-24h 65%12-24h 65%血栓血栓闭塞塞8080年代早期逐年代早期逐渐对ACSACS发病机制有了病机制有了统一一认识:不不稳定斑定斑块破裂、血小板激活、血栓形成破裂、血小板激活、血栓形成抗栓治抗栓治疗得到重得到重视,展开一系列,展开一系列试验研究研究80年代中期确
3、立了阿司匹林和溶栓治疗在年代中期确立了阿司匹林和溶栓治疗在ACS治疗中的地位治疗中的地位ISIS-2(17187例患者)试验为最具代表性研究例患者)试验为最具代表性研究after:ISIS-Group,Lancet II(1988)349死亡累计数死亡累计数随机天数随机天数链激酶链激酶+阿司匹林阿司匹林链激酶链激酶阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂(死亡率下降(死亡率下降53%)随后大量研究随后大量研究进一步拓展了阿司匹林的一步拓展了阿司匹林的应用范用范围 1.Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.血管事件=心肌梗塞、脑卒中
4、或血管性死亡种种类几率降低百分数%急性心肌梗塞急性脑卒中 既往心肌梗塞 既往脑卒中/短暂性缺血发作其他高危因素冠状动脉疾病(如 不稳定型心绞痛、心力衰竭)周围动脉疾病(如间歇性跛行)栓塞高危因素(如 房颤)其他(如糖尿病)所有试验 22%21.00.50.01.52.0支持支持对照照药物物支持抗血小板治支持抗血小板治疗 单纯的阿司匹林治的阿司匹林治疗:血栓事件:血栓事件发生率仍高生率仍高不稳定心绞痛阿司匹林治疗不稳定心绞痛阿司匹林治疗ACS发病后时间发病后时间MI、死亡、血管死亡、血管紧急重建的危险性紧急重建的危险性(%)1 周 510 40 天20150 天40Wallentin et al
5、.Lancet 1996;347:561-568阿司匹林与阿司匹林与氯吡格雷的比吡格雷的比较研究研究(CAPRIE)阿司匹林与阿司匹林与氯吡格雷的比吡格雷的比较研究研究亚组分析分析(CAPRIE)Primary End PointPrimary End PointMI/Stroke/CV DeathMI/Stroke/CV DeathClopidogrel+ASA*369Placebo+ASA*Months of Follow-UpP=0.00009N=12,562012CURE Trial Investigators.N Engl J Med.2001;345:494-502.20%Rela
6、tive RiskReduction9090年代末期年代末期进行的行的CURE CURE 研究研究显示示非非STST段抬高段抬高ACSACS阿司匹林阿司匹林联合合氯吡格雷吡格雷优于于单用阿司匹林用阿司匹林The primary outcome occurred in 9.3%of patients in the clopidogrel+ASA group and 11.4%in the placebo+ASA group.20002000年后年后进行的行的CLAERITYCLAERITY试验将阿司匹林将阿司匹林联合合氯吡格雷的益吡格雷的益处扩展至展至STST段抬高心梗段抬高心梗*Odds Ra
7、tioReduction(ORR):在心血管死亡,再梗或在心血管死亡,再梗或导致致紧急血运重建的缺血复急血运重建的缺血复发方面方面的比数比的比数比 时间(天)(天)临床床终点点发生率生率 (%)(%)051015051015202530安慰安慰剂氯吡格雷吡格雷20%*p=0.03Sabatine MS,et al.N Engl J med.2005;352PCI-CUREPCI-CURE和和CREDOCREDO试验将阿司匹林将阿司匹林联用用氯吡格雷的益吡格雷的益处进一步拓展至一步拓展至PCI-ACSPCI-ACS支架植入支架植入术后后联合合应用用ADPADP受体拮抗受体拮抗剂与与ASAASA比
8、比单独使用独使用ASA ASA 或或ASA ASA 联合肝素合肝素 和双香豆素抗凝更能明和双香豆素抗凝更能明显改善改善预后后 PCI-CURE:PCI-CURE:NSTE-ACS NSTE-ACS 准准备进行行PCIPCI治治疗的患者的患者,术前前给予予氯吡格雷和吡格雷和术后后继续长期服用期服用,对减少早晚期减少早晚期严重缺血性心血管事件是有益的重缺血性心血管事件是有益的.CREDO:CREDO:PCI PCI后后长期期(1(1年年)氯吡格雷治吡格雷治疗可可显著降低不良缺血事件的危著降低不良缺血事件的危险性性 PCI PCI前至少前至少3 3小小时服用服用氯吡格雷吡格雷负荷量荷量300300毫
9、克并不减少毫克并不减少2828天事件天事件发生率生率,但但亚组分析提示分析提示,负荷量与荷量与PCIPCI时间间隔隔较长则可减少不良事件可减少不良事件发生生.什么什么时候开始用波立候开始用波立维300mg负荷荷剂量?量?至少至少术前前6小小时UTVR:紧急靶血管血运重建Steinhubl S,et al.JAMA,2002 288 2411 2420,JACC 2006;47:939-94338.6%RRR p=0.051098765432105.8%8.3%7.9%随机化后天数07142128死亡/心梗/UTVR(%)无波立无波立维预处理理提前提前3-6小小时给予予负荷荷剂量量提前提前6-2
10、4 小小时给予予负荷荷剂量量给予予负荷荷剂量的量的时间越早,受益越大越早,受益越大PCI术前前2小小时波立波立维600mg可以更迅速地抑制血小板聚集可以更迅速地抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集(%)103名非名非ST段抬高的段抬高的ACS患者随机分配接受患者随机分配接受300、600或或900 mg 氯氯吡格雷吡格雷0Montalescot et al.JACC 2006;48:931-805010203040123456时间(小小时)5 mol/L ADP*p0.05 与300 mg相比900 mg600 mg300 mg600 mg300 mg*900 mg*600mg LD 2
11、小小时的抑制水平与的抑制水平与300mg LD 6小小时相当相当20,00020,000例例拟于于2424小小时内行内行PCIPCI的的NSTE ACS 或或STEMI 患者患者进行行冠脉造影冠脉造影不限定不限定GP IIb/IIIa 抑制抑制剂的使用的使用高高剂量量氯吡格雷600 mg继以150 mg/d x 7d,然后75 mg/d标准准剂量量氯吡格雷300 mg 继以 75 mg/d 急性期高急性期高负荷荷剂量量 CURRENT-OASIS 7研究研究设计随机化随机化主要主要疗效效终点点 30天时CV死亡死亡/MI/卒中安全性安全性终点点30天时出血并发症在在NSTE-ACS或或STEM
12、I患者中患者中对比比氯吡格雷高吡格雷高剂量和量和标准准剂量的一量的一项随机随机化、双盲、化、双盲、2x2 2x2 析因析因试验Mehta SR et al.Am Heart J 2008;in pressESC 2008 satellite symposium-with permission of Pr.Mehta氯吡格雷的潜在局限性抗血小板作用起效缓慢急性期需要300-600mg 的负荷剂量作用不可逆中度的总体PD血小板抑制水平平均 IPA 55%人群中的高度变异性反应25-30%的患者血小板抑制水平极低 抑制 P 2 Y 12药代动力学迅速起效(2 h)不可逆的结合与氯吡格雷激活的代谢途径
13、不同比氯吡格雷更有效的抑制 ADP 引起的血小板激活普拉格雷替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶类化合物(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛-新的口服抗血小板药物直接起效的 P2Y12 受体拮抗剂直接起效;无需肝脏代谢激活可逆性地与 ADP 受体结合阻断信号传导和血小板活化替格瑞洛片中国说明书替格瑞洛 vs.氯吡格雷:更快速起效ONSET/OFFSET研究为一项多中心、随机、双盲研究,入选123例稳定性冠心病(CAD)患者,在服用阿司匹林75 100 mg qd的基础上,随机接受:替格瑞洛180mg负荷剂量,90 mg bid 维持剂量;或氯吡格雷 600mg负荷剂量,75mg qd维
14、持剂量;或安慰剂治疗,治疗时间为6周,观察各组患者用药后血小板聚集的抑制情况。Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.*替格瑞洛 vs 氯吡格雷:P0.0001数据来自稳定性CAD患者;*倍林达的适应症为ACS,无在稳定性CAD患者中使用的适应症替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)安慰剂(n=12)100806040200 IPA*(%)0 .5 1 2 3 4 5 6 7 8*负荷剂量时间(小时)41%8%ONSET/OFFSET研究(n=123例稳定性冠心病患者)*IPA 血小板聚集抑制 抑制血小板聚集的一致性:替格瑞洛 vs 氯吡格
15、雷Husted SE,et al.Eur Heart J.2006;27:1038-1047.DISPERSE 研究氯吡格雷 75 mg qd 20 40 60 80100第1日第14日评价抑制,最后程度(%)替格瑞洛 100 mg bid(小时)平均抑制,最后程度(%)20 40 60 801002 4 8 120248 1224第1日第14日248 120248 1224(小时)0 0末次维持剂量 负荷剂量 时间(小时)起效 维持 失效1009080706050403020100 IPA(%)替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)安慰剂(n=12)0 .5 1 2 4 8 24 6 周
16、0 2 4 8 24 48 72 120 168 240*ONSET/OFFSET:替格瑞洛 vs.氯吡格雷PLATO研究研究PLATO研究:43 个国家862 家中心18,624 例患者PLATO研究研究 验证以下假想验证以下假想与氯吡格雷相比,替格瑞洛可在广泛的与氯吡格雷相比,替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险,患者中进一步降低血栓事件复发的风险,而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:10451057.43 个国家个国家862 个
17、中心个中心18,624 例患者例患者PLATO研究研究:研究人群研究人群Adapted from James S,et al.Am Heart J.2009;157:599605.ACS 患者患者STEMI直接直接 PCI无再灌注无再灌注治治疗溶溶纤维蛋白蛋白药治治疗UA/NSTEMI初始侵入性治初始侵入性治疗PCI无血运重建无血运重建CABG初始非侵入性治初始非侵入性治疗PCICABG无血运重建无血运重建STEMI患者中仅纳入拟行患者中仅纳入拟行直接直接PCI的的180-mg 负荷剂量负荷剂量替格瑞洛替格瑞洛(n=9,333)*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组,但他们可能并未接受PC
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