食管癌术后辅助化疗的荟萃分析和来自复旦大学附属肿瘤.pdf
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1、 中国癌症杂志2 0 0 8 年第1 8 卷第4 期 CHI NA ONCOLOGY 2 0O8 Vo 1 1 8 No 4 食 管癌术后辅助化疗的荟萃分析和 来 自复旦 大学附属肿瘤 医院的配对研 究 张杰 陈海泉 张亚伟 周晓燕h 沈盛萍 胡鸿 缪龙升 李鹤成 马龙飞 相加庆 1复旦大学附属肿瘤医院胸外科,病理科,复旦大学上海医学 院肿瘤学 系,上海 2 0 0 0 3 2;2上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心,上海 2 0 0 0 3 0 摘要 背景与目的:目前关于食管癌的辅助化疗的前瞻性随机临床试验很少。本研究的目的是通过荟萃分 析,并结合复旦大学附属肿瘤医院的资料,明确食管
2、癌术后辅助化疗的价值。方法:荟萃分析使用 C o m p r e h e n s i v e me t a-a n a l y s i s 软件。配对研究包括 1 9 9 8-2 0 0 4年在复旦大学附属肿瘤医院接受治疗的食管癌患者,其中9 0名患者 接受辅助化疗,1 8 0名患者未接受化疗。采用免疫组化的方法检测了9个标志物分析预后和预测化疗价值。结果:共有 6项研究,1 0 3 7例患者纳入本荟萃分析,接受辅助化疗与未化疗组治疗效果差异无显著性,而在淋巴结有转 移的亚组患者中,辅助化疗显示了提高生存率的趋势。来自复旦大学附属肿瘤医院的研究中,未化疗组和化疗组的 I期患者(P=0 5 9&
3、P=0 5 9)、I I 期患者(P=0 2 7 7 8&P=0 2 7 7 8)及期患者(P=0 6 9 5&P=0 8 6 6 7)无病生 存率和总生存率差异无显著性。化疗对肿瘤转移至喉返神经和(或)腹腔淋巴结的患者(。亚组)最有效。无病生 存率和总生存率明显优于未接受化疗的患者(P=0 0 3 8,0 0 1)。B c l-2表达提示预后不 良,其在化疗组中的表达 较无化疗组更有预测意义。结论:辅助化疗能明显提高 期(远处淋巴结转移)患者治疗效果。B c l-2是分析预后 及指导辅助治疗的潜在分子标志物。尽管我们是 目前文献报道最大样本的食管癌化疗研究,但结论还需要前瞻性 的临床试验验证
4、。关键词 食管癌;辅助化疗;荟萃分析;分子标志物 中图分类号:R 7 3 5 1 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 7-3 6 3 9(2 0 0 8)0 4-0 2 7 6-0 6 A d j u v a n t c h e mo t h e r a p y i n e s o p h a g e a l c a n c e r:a me t a a n a l y s i s a n d e x p e r i e n c e f r o m C a n c e r H o s-p i t a i,F u d a n UI I i v e r s i t y Z HA NG fie,C
5、 HEN H a i q u a n,Z HA NG Y a w e i,Z HOU 一 y a n,S HE N S h e n-p i n g H U H o n g MI A O l D n g s h e n L I H e c h e n g MA l D n g-f e i X I A N G J i a q i n g(D e p a r t m e n t o f T h o r a c i c S u r g e r y,C a n c e r H o s p i t a l,a n d O e p a rt men t o f O nco l o g y,S h a n g
6、 h a i Me d ic a l C o l l e g e,F u d a n U n i-v e r s i t y。S h a n g h a i 2 O 0 0 3 2。C h i n a)C o r r e s p o n d e n c e t o:C H E N H a i-q u a n o r X I A N G J i a q i n g E-ma i l:h q c h e n l y a h o o c o m o r X J Q I 9 8 3 2 1 5 h o t ma i l c o m【A b s t r a c t】B a c k g r o u n d
7、 a n d p u r p o s e:Wh e t h e r a d j u v ant c h e m o t h e r a p y c a n i n c r e a s e t h e s u r v i v al o f e s o p h a g e al c a n c e r p a t i e n t s h as b e e n g r e a t l y d e b a t e dT h e e x i s t e d me t a-ana l y s i s a b o u t a d j u v ant c h e mo t h e r a p y i n e
8、s o p h a g e a l c a n c e r o n l y i n-c l u d e d 3 c l i n i c al t r i als,an d wa s p u b l i s h e d s e v e r al y e a r s a g o T h e r e h as b e e n r e n e w e d e n t h u s i asm f o r i n v e s t i g a t i o n s o f i t t o r e c o n c i l e t h i s c o n fl i c t o f e v i d e n c e
9、M e t h o d s:Al l a v a i l abl e s t u d i e s u p t o J u l y 2 0 0 7 w e r e c o mb i n e d u s i n g c o mp r e h e n s i v e me-t a-a n a l y s i s s o f t w a r e F o r o u r s t u d y,b e t w e e n 1 9 9 8 a n d 2 0 0 4,9 0 e s o p h a g e al c a n c e r p a t i e n t s w i t h a d j u v ant
10、 c h e m o t h e r a p y,an d w e l l-ma t c h e d 1 8 0 p a t i e n t s w i t h o u t c h e mo t h e r a p y,w e r e i n c l u d e d T o an aly z e t h e p r o g n o s t i c an d p r e d i c t i v e s i gn i fi c a n c e for mo l e c u l ar mark e r s i n e s o p h a g e al c a n c e r,n i n e mark
11、 e r s w e r e me a s u r e d i n t h e p rot e i n l e v e l b y i mmu n o h i s t o c h e mi e al s t a i n i n g Re s u l t s:F r o m c u r r e n t m e t a anal y s i s,a d j u v a n t c h e m o t h e r a p y d i d n o t i m p rov e t h e o u t c o me o f e s o p h a g e al c a n c e r p a t i e
12、n t s(9 5 C I,0 7 4 1-1 2 4 6,P=0 7 6 3)A t r e n d o f b e t t e r o u t c o m e f r o m a d j u v ant c h e mo t h e r a p y i n l y mp h n o d e p o s i t i v e p a t i e n t s w as d e t e c t e d,b u t t h e d i ff e r e n c e s t i l l d i d n o t r e a c h s i gni fi c a n c e(9 5 C 1 0 5 3 8
13、-1 0 8 3,P=0 1 3)I n o u r o w n s t u d y c o h o r t i n c l u d i n g 2 7 0 p a t i e n t s,a d j u v a n t c h e m o t h e r a p y d i d n o t i m p r o v e the s u rvi v al o f t h e w h o l e g r o u p o f p a t i e n t s,b u t d i d i m p r o v e t h e s u rvi v al fo r t h e p a t i e n t s
14、w h o h a d me t ast a s e s i n c e r v i c al a n d o r c e l i a c l y mp h n o d e s(I V a s u b g r o u p)A m o n g t h e f a c t o r s e v al u a t e d,B c l-2 e x p r e s s i o n w a s a w o rs e p r o gno s t i c f a c t o r,a n d w as mo r e p r e d i c t i v e i n a d j u v a n t c h e mo
15、t h e r a p y g r o u p t h an no c h e mo t h e r a p y g r o u p Conc l us i o ns:Th o ug h o u r s t ud y ha s bi g g e s t p a t i e n t s a mpl e c o mpa r ed wi t h o t he r s t u d i e s 基金项目:复旦大学附属肿瘤医院影像学基金(Y X 2 0 0 6 0 2);中国博士后基金(2 0 0 7 0 4 1 0 7 3 3)。通讯作者:陈海泉或相加庆E-ma i l:h q c h e n l y
16、a h o o c o rn o r X J Q1 9 8 3 2 1 5 h o t ma i l c o rn 维普资讯 http:/ 中国癌症杂 志2 0 0 8 年第1 8 卷第4期 p u b l i s h e d,m o t e p r o s p e c t i v e c l i n i c a l t r i als w i t h b i g s a m p l e s a r e s t i l l n e c e s s a r y t o c o n f i r m t h e v a l u e o f a d j u v a n t c h e m o t h
17、e r a-p y i n 1 V。s u b g r o u p p a t i e n t s,a n d t h e s i g n i fi c a n c e o f B c l-2 e x p r e s s i o n i n p red i c t i n g p r o gno s i s a n d t r e a t me n t e ff i c a c y 【Ke y wo r d s】e s o p h a g e a l c a n c e r;a d j u v ant c h e m o t h e r a p y;me t a-ana l y s i s;m
18、 o l e c u l ar m ark e r s 在中国,食管癌 引起 的肿瘤相关死亡率女性位 于第二位,男性为第四位。临床上对于局 限性食 管癌,外科食管切除术仍然是主要治疗方法。过去 只有 1 5 2 0 食管癌患者能存活 5年 以上。近 年来,西方 国家报道术前诱导化疗和放化疗 可以提 高总生存率,分别为 4 4 和 6 4 。然而与单纯手 术相比,诱导治疗提高了治疗相关病死率,新辅助化 疗提高了 1 7 ,放化疗则提高了 3 4 2 3。因此在 东方国家,包括 日本和中国,许多医师选择手术完成 后给予化疗或者放化疗。目前国际上对于常见肿瘤,如乳腺癌、肺癌、大 肠癌的术后辅助治疗
19、已形成共 识,但对于食 道癌术 后化疗 的指征 以及药物选择还存在很大的争议。相 比腺癌,鳞状细胞癌对化疗、放化疗、放疗更敏感。顺铂,氟尿嘧啶+亚叶酸(L V)作为食管癌的辅助化 疗尽管在国内外被 采用,但 其是 否能提高患者 的总 生存率仍然是存在争议,特别在我国缺少循证 医学 的证据,哪个亚组 的患者可 以最大程度的获益也不 清楚。国外 N C C N(N a t i o n a l C o m p r e h e n s i v e C a n c e r N e t w o r k)对于氟尿 嘧啶+顺铂如何用药,最佳剂量 都没有定论,并且他 们的结论来 自于对食 管腺癌 的 研究,证据
20、多为 级。本研究我们首先对食道癌术后辅助化疗的价值 进行荟萃分析,然后采用配对分析的方法,比较了接 受顺铂,氟尿嘧啶+亚叶酸辅助化疗和未接受化疗 的食管癌患者的生存率差异,并且研究 不同分子标 记物对预后 和预测价值。1 材料和方法 1 1 荟萃分析人选标准:检索 P u b Me d,A S C O会 议摘要(A m e r i c a n S o c i e t y o f C l i n i c a l O n c o l o g y),C a n c e r l i t(来 自 国 立 癌 症 研 究 所,N I H),检 索 词 为“e s o p h a g e a l n e o
21、 p l a s m s”“a d j u v a n t c h e m o t h e r a p y”,检索 到 目标文章后,再查找 P U B ME D 的相关文章(r e l a t e d a r t i c l e s),仔细查 阅所有检 出文献 的参考文 献作为补充,两名医师分别进行检索和选择,最后确 定发表在国际公认杂志上 的研究人选。排除标准:最终无法得到生存率 的;发表在非英语杂志;重复报 道的数据;非论 著类文献。共有 6项研究纳入本荟 萃分析。如果准确 的总生存率没有提供,我们采取 的方法为:与通讯作者(如 D r L e e)直接联系,设 法得到原始数据;如果有生存
22、 曲线,根据文献,得 到生存率 和亚组人 数,然后 计算 事件 数和 差异 比(o d d s r a t i o,O R)3-5 。统计分析使用 C o m p r e h e n s i v e m e t a a n a l y s i s(c o mp r e h e n s i v e m e t a a n a l y s i s网站 上下 载),Q检验检验样 本的异质性(h e t e r o g e n e o u s),差 异 比根据研究之间有无异质性分别采用随机效应模 型(r a n d o m e f f e c t s mo d e 1)或 固定 效 应 模 型(fi
23、x e d e f f e c t s m o d e 1)分 析,O R 以 9 5 置 信 区 间(c o n fi d e n c e i n t e r v a l,C I)表示。1 2 配对入组患者本研究包括 1 9 9 8-2 0 0 4年间 在复旦大学附属肿瘤医院接受外科治疗的 2 7 0食管 癌患者。人组标准:组织学确诊为食管癌;病理 分期为 I 期,期,期,期,或 期(仅有远 处淋巴结转移);实验室检查基线:WB C 4 0 1 0 L,P L T1 0 01 0 L,肾功能正常;A L T、A S T在 正常范 围;K P S评分 7 0;伴有 明显心功能不全、活动性感染或
24、者神经精神障碍的患者除外。患者年 龄为 3 68 0岁,平均年龄分别是化疗组 5 3 8 6岁,未化疗组 5 6 0 6岁。治疗前患者或其法律代表人签 署化疗同意书。化疗组和未化疗组 比例为 1:2。1 3 手术和化疗方式 大多数患者接受经胸食管 切除术+三野淋 巴结清扫术。其余患者通过经左胸 或 I v o r Lew i s 食道癌根治术+清扫二野淋 巴结。三 野淋巴结清扫包括清扫双侧锁骨上和喉返神经旁淋 巴结。所有患者经食管床或胸骨后途径使用 胃进行 食管重建。化疗方案为顺铂(2 5 m g (m d),第 1 3天)+氟尿嘧啶(3 7 5 m g (m d),第 1 5天)+亚叶酸(1
25、 3 5 m g (m d),第 1 5天),3周为一 个化疗周期,术后 7周内给药,计划接受 4 6周期 化疗。1 4 随访治疗完成后第一年每 4月随访 1 次,第 二年每半年随访一次,之后每年 1次。可通过门诊 随访,或者由专职护师通过信件 电话随访。本次分 析之前对每个生存的患者重新做过随访。1 5 免疫 组 化 染 色 用 A B C法 对切 片进 行 染 色 。未化疗组使用兔 I g G作为一抗。免疫组化染 色包括 P 5 3(稀 释 1:5 0,C e l l Ma r q u e),P 2 1(稀释 1:5 0,C e l l M a r q u e),p 2 7(稀释 1:5
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