药理学精品教学(汕头大学)药物效应动力学.ppt
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1、药物效应动力学Pharmacodynamics1学习目标在本次课结束时,各位同学能说出药物作用和药理效应的区别,药物特异性和选择性的关系;列举药物常见的不良反应,并分析临床药物不良反应的类型;指出药物量反应和质反应的量效曲线反映的参数及其含义;解释药物与受体相互作用的规律及其参数的含义;说出作用于受体的药物的分类及竞争性与非竞争性拮抗剂的特点;分析受体调节的两种类型的临床意义。药物的基本作用药物的基本作用(Basic Effects of Drugs)Section 1药物作用的法则o药物不能产生新作用,只能调节已有的功能.o药物是双刃剑.n既有治疗作用,又有毒副作用.o药物的同一作用,在某些
2、情况下是治疗作用,在另外一些情况下是不良反应.o药物的效应是通过与机体的生理过程相互作用而产生的.药物作用(action)&药理效应(effect)o药物作用:对靶点的初始作用,动因n特异性(specificity):药物的构型、电荷、分子大小o药理效应:引起的机体反应,结果n兴奋 抑制o衰竭:过度兴奋导致 n选择性(selectivity):效应的专一性,与药物分布、组织细胞的结构及生化机能等差异有关Example:阿司匹林(Aspirin)作用作用效应效应抑制环氧化酶抑制环氧化酶(COX)而而阻断前列腺素的合成阻断前列腺素的合成解热、镇痛解热、镇痛选择性选择性药物药物特异性特异性 范围范围
3、敏感性敏感性特异性(specificity)选择性(selectivity)o问题:如果一个药具有很高的特异性,是否就有很好如果一个药具有很高的特异性,是否就有很好的选择性?的选择性?特异性和选择性的关系o特异性弱 选择性低.o特异性强 选择性高.n e.g.:阿托品o药物的选择性作用是相对的,与剂量也有关。氯丙嗪氯丙嗪阿托品阿托品选择性(selectivity)o高选择性:药理作用强.n靶向药物(targeted medicine)o低选择性:药理作用广泛,可能副作用更多.n阿托品:低选择性,作用广泛,更多副作用o多病因或诊断不明,广谱药有其方便性.ne.g.:广谱抗菌素 治疗作用不良反应药
4、物作用药物作用治疗作用治疗作用不良反应不良反应l对因治疗l对症治疗l补充治疗u副作用u毒性反应u后遗效应u停药反应u过敏反应u特异质反应急则治其标,缓则治其本;标本兼治,是其道也。不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)o与用药目的无关.o多数ADR是药物固有的效应,可预知,但不一定能避免.o药源性疾病(Drug-induced disease):少数较严重的ADR,较难恢复.neg,庆大霉素导致神经性耳聋.1.副作用(Side Reaction)o治疗剂量o低选择性o轻而可逆氯丙嗪氯丙嗪阿托品阿托品口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑
5、肌松弛Atropine阿托品M-R blocker2.毒性反应(Toxic Reaction,Toxicity)o过量或因敏感性过高导致相对过量o药理作用的延伸o严重的病理变化o急性毒性急性毒性(Acute toxicity):LD50n多损害循环、呼吸及神经系统功能Digoxin BleomycinDiazepamAmphetamine/Methamphetamine/“Ice”o慢性毒性慢性毒性(Chronic toxicity)n多损害肝、肾、骨髓、内分泌功能n致畸胎(Teratogenesis)n致癌(Carcinogenesis)n致突变(Mutagenesis)3.后遗效应(Aft
6、er Effect,Residual Effect)o停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应o巴比妥类 次晨宿醉MECDuration of action4.停药反应(Withdrawal Reaction)o突然停药后原有疾病加剧回跃反应(Rebound Reaction).o长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高5.过敏反应(变态反应)(Allergy,Hypersensitive Reaction)o过敏体质1.反应与药物效应无关2.程度与剂量无关3.预先敏化过程D +Protein DP(半抗原)(抗原)药物不同药物不同反应相同反应相同Adverse drug effect:al
7、lergic reaction6.特异质反应(Idiosyncrasy)o基因变异nG-6-PD 服用奎宁(quinine)出现急性溶血nRYR1 基因突变 服用全麻药或去极化肌松药如琥珀酰胆碱,引起恶性高热(malignant hyperthermia)1.反应与药物作用一致2.程度与剂量相关3.无需敏化过程药物即毒物,利弊并存,药物即毒物,利弊并存,必须权衡,正确应用必须权衡,正确应用药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系(Dose-effect Relationship)Section 2量效关系(Dose-effect curve)分类o药理效应按性质分:n量反应量反应(Graded r
8、esponse):o效应呈连续变化,可用具体数量或最大反应的百分率表示.n质反应质反应(All or none response,quantal response):o效应表现为反应性质的变化,以阳性反应百分率或频率表示.量反应(Graded response)在一定剂量范围内,在一定剂量范围内,效应与剂量成正比效应与剂量成正比最大效应最大效应(maximum effect,Emax)增加剂量,可产生最大效应增加剂量,可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性变异性(variability)半最大效应量或浓度半最大效应量或浓度(EC50):引起引起 5
9、0%50%最大最大效应的量效应的量最小有效剂量最小有效剂量或浓度(阈剂或浓度(阈剂量或阈浓度)量或阈浓度)o最小有效剂量 or 最低有效浓度(阈剂量 or 阈浓度)o最大效应(Emax):效能(efficacy)o半最大效应浓度(EC50)o效价强度(Potency)n引起等效反应(一般采用50效应量)的相对浓度或剂量,其值越小则强度越大;n反映曲线与y轴接近程度o适用条件:曲线不相交o斜率(Slope)n反映药物效应剧烈或温和Potency:ABCEfficacy:ABCSlope:BA=CCABResponseLog concentrationCABResponseLog concentr
10、ationPotency:lAClBClAB?质反应36oMedian effective dose(ED50)oMedian toxic dose(TD50)oMedian lethal dose(LD50)37Some Acute Oral LD50 ValuesCategoryDose(mg/kg body weight)SpeciesChemicalPractically nontoxic15000Slightly toxicMouse乙醇5000Moderately toxicRat氯化钠Rat阿托品500Highly toxic250Rat胺甲萘(杀虫药)50Extremely t
11、oxic13Rat对硫磷(杀虫药)5Supertoxic3Rat华法林0.4Duck黄曲霉素B1Therapeutic index(TI):LD50/ED50(平行时)治疗指数治疗指数A and B:same TI,different slopeoSafety Range(安全范围):nLD5/ED95.oTherapeutic Window(治疗窗):nthe concentration range of drug producing therapeutic effect.4142构效关系构效关系(Structure Activity Relationship)Section 3构效关系构效
12、关系oThe property of drug action is firstly based on the chemical structure of drugnbasic frameworknactivity groupnlength of side chainnstereoisomerism(立体异构;chirality,手性药物)ngeometrical isomerism(几何异构,顺式或反式)netc.44药物的作用机制药物的作用机制(Mechanisms of Drug Action)Section 4药物的作用机制药物的作用机制o非特异性作用(Nonspecific actio
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