抗动脉粥样硬化药物bupg.pptx
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1、抗动脉粥样硬化药物主讲:郝丽英n n 动动 脉脉 粥粥 样样 硬硬 化化(atherosclerosisatherosclerosis,ASAS)是是动动脉脉硬硬化化中中最最常常见见及及最最重重要要的的类类型型,主主要要发发生生在在大大、中中动动脉脉。病病变变以以损损害害动动脉脉内内膜膜为为主主,呈呈斑斑块块样样增增厚厚,也也可可累累及及动动脉脉中中层层,最最终终导导致致动动脉脉管管腔腔狭狭窄窄以致完全堵塞。以致完全堵塞。n n 冠冠状状动动脉脉粥粥样样硬硬化化引引起起的的冠冠心心病病已已成成为为我国成人死亡率最高的疾病之一。我国成人死亡率最高的疾病之一。n n 病因:病因:遗遗传传、肥肥胖胖
2、、糖糖尿尿病病,高高血血压压、吸吸烟烟、高脂血症。高脂血症。高高脂脂血血症症:主主要要原原因因之之一一,高高脂脂血血症症对对发发生生动动脉脉粥粥样样硬硬化化斑斑块块是是关关键键性性的的,斑斑块块增增长长可可以以妨妨碍碍血血流流,可可导导致致血血管管阻阻塞及心肌梗死。塞及心肌梗死。n n 治疗动粥的主要目的是:治疗动粥的主要目的是:降降低低致致动动脉脉粥粥样样硬硬化化的的脂脂质质及及脂脂蛋蛋白白(胆胆固固醇醇、三三酰酰甘甘油油、低低密密度度脂脂蛋蛋白白、apo Bapo B);升高抗动脉粥样硬化的脂蛋白升高抗动脉粥样硬化的脂蛋白(高(高密度脂蛋白、密度脂蛋白、apo Aapo A)。第一节 调血
3、脂药n n血血血血脂脂脂脂:以以以以胆胆胆胆固固固固醇醇醇醇酯酯酯酯(CECECECE)和和和和甘甘甘甘油油油油三三三三酯酯酯酯(TGTGTGTG)为为为为核核核核心心心心,外包外包外包外包胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇(ChChChCh)和)和)和)和磷脂磷脂磷脂磷脂(PLPLPLPL)构成球形颗粒。)构成球形颗粒。)构成球形颗粒。)构成球形颗粒。n n载载载载脂脂脂脂蛋蛋蛋蛋白白白白:是是是是位位位位于于于于脂脂脂脂蛋蛋蛋蛋白白白白表表表表面面面面的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质,它它它它们们们们以以以以多多多多种种种种形形形形式式式式和和和和不不不不同同同同的的的的比比比比例例例例存存存存在在
4、在在于于于于各各各各类类类类脂脂脂脂蛋蛋蛋蛋白白白白中中中中。现现现现已已已已发发发发现现现现的的的的载载载载脂脂脂脂蛋蛋蛋蛋白白白白有有有有20202020种种种种之之之之多多多多,其其其其中中中中最最最最主主主主要要要要的的的的有有有有apoA1apoA1apoA1apoA1、ANANANAN、B48B48B48B48、B100B100B100B100、CICICICI、CIICIICIICII、D D D D、E E E E。n n脂蛋白:脂蛋白:脂蛋白:脂蛋白:血脂与载脂蛋白(血脂与载脂蛋白(血脂与载脂蛋白(血脂与载脂蛋白(apoapoapoapo)相结合,形成脂)相结合,形成脂)相结
5、合,形成脂)相结合,形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。蛋白溶于血浆进行转运与代谢。蛋白溶于血浆进行转运与代谢。蛋白溶于血浆进行转运与代谢。人血浆脂蛋白分为人血浆脂蛋白分为人血浆脂蛋白分为人血浆脂蛋白分为:CM CM CM CM(chylomicronchylomicronchylomicronchylomicron,乳糜微粒),乳糜微粒),乳糜微粒),乳糜微粒)VLDL VLDL VLDL VLDL(very-low-density lipoproteinvery-low-density lipoproteinvery-low-density lipoproteinvery-low-densi
6、ty lipoprotein,极低密度脂蛋白)极低密度脂蛋白)极低密度脂蛋白)极低密度脂蛋白)IDL IDL IDL IDL(intermediatedensity lipoproteinintermediatedensity lipoproteinintermediatedensity lipoproteinintermediatedensity lipoprotein,中间密度脂蛋白)中间密度脂蛋白)中间密度脂蛋白)中间密度脂蛋白)LDL LDL LDL LDL(low-density lipoproteinlow-density lipoproteinlow-density lipopr
7、oteinlow-density lipoprotein,低密度脂蛋白)低密度脂蛋白)低密度脂蛋白)低密度脂蛋白)HDL HDL HDL HDL(high-density lipoproteinhigh-density lipoproteinhigh-density lipoproteinhigh-density lipoprotein,高密度脂蛋白)高密度脂蛋白)高密度脂蛋白)高密度脂蛋白)Lp(a)Lp(a)Lp(a)Lp(a)lipoproteinlipoproteinlipoproteinlipoprotein(a a a a),脂蛋白(),脂蛋白(),脂蛋白(),脂蛋白(a a a
8、a)血清中血清中 apoA1 所载的主要脂蛋白为所载的主要脂蛋白为HDL,当当 apo A1降低时(正常为降低时(正常为1.01.6mmolL),),提示可能发生动粥。提示可能发生动粥。血清中血清中 apoB apoB 所载的主要脂蛋白为所载的主要脂蛋白为LDLLDL和和VLDLVLDL。Apo BApo B可促进脂蛋白与细胞膜表面受体可促进脂蛋白与细胞膜表面受体间的结合,帮助低密度脂蛋白间的结合,帮助低密度脂蛋白-胆固醇进入动胆固醇进入动脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此,脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此,apo B的的含量增高(正常为含量增高(正常为0.611mmolL),则),则表明可能存在动
9、粥。表明可能存在动粥。n n凡血浆中凡血浆中VLDLVLDL、IDLIDL、LDLLDL及及apoapoB B浓度高出正浓度高出正常为高脂蛋白血症,易致动脉粥样硬化;常为高脂蛋白血症,易致动脉粥样硬化;n nHDLHDL、apoapoA A浓度低于正常,也为动脉粥样硬化浓度低于正常,也为动脉粥样硬化危险因子。危险因子。n n对血浆脂质代谢紊乱,首先要调节饮食,对血浆脂质代谢紊乱,首先要调节饮食,n n如血脂仍不正常,再用药物治疗如血脂仍不正常,再用药物治疗:降低降低 LDL LDL、VLDLVLDL、TCTC、TGTG、apoapoB B 升高升高 HDL HDL、apoapoA A主要降低主
10、要降低TCTC和和LDLLDL的药物:的药物:他汀类他汀类他汀类他汀类 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 第一节第一节 调血脂药调血脂药一、他汀类 (HMG-CoA 还原酶抑制剂)n n 常用药物有:常用药物有:洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin););辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin,洛伐他汀甲基洛伐他汀甲基化衍生物);化衍生物);普伐他汀普伐他汀(pravastatin,美伐他汀的羟,美伐他汀的羟基化衍生物);基化衍生物);氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin););阿伐他汀(阿伐他汀(atorvastatin)人工合成人工合成【体内过程】【体内过程
11、】【体内过程】【体内过程】氟伐他汀口服吸收快好,生物利用度高,血氟伐他汀口服吸收快好,生物利用度高,血氟伐他汀口服吸收快好,生物利用度高,血氟伐他汀口服吸收快好,生物利用度高,血浆蛋白结合率浆蛋白结合率浆蛋白结合率浆蛋白结合率 99%99%99%99%;洛伐他汀和辛伐他汀口服后在肝脏将内酯环洛伐他汀和辛伐他汀口服后在肝脏将内酯环洛伐他汀和辛伐他汀口服后在肝脏将内酯环洛伐他汀和辛伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质,原药和代谢活性物质打开才转化成活性物质,原药和代谢活性物质打开才转化成活性物质,原药和代谢活性物质打开才转化成活性物质,原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为与血浆蛋白结合率
12、为与血浆蛋白结合率为与血浆蛋白结合率为95%95%95%95%左右;左右;左右;左右;普法他汀具有开环羟基酸形式亲水性较强;普法他汀具有开环羟基酸形式亲水性较强;普法他汀具有开环羟基酸形式亲水性较强;普法他汀具有开环羟基酸形式亲水性较强;肝脏代谢;肝脏代谢;肝脏代谢;肝脏代谢;消化道排出,消化道排出,消化道排出,消化道排出,20%20%20%20%由肾脏排出。由肾脏排出。由肾脏排出。由肾脏排出。【药理作用和机制】【药理作用和机制】1.1.抑制抑制HMGCoA还原酶的活性还原酶的活性 HMGCoAHMGCoA还原酶还原酶MVACh合成合成statins()()血浆血浆Ch细胞表面细胞表面LDL受
13、体数量和活性受体数量和活性 血血LDL和和TC升高升高HDL羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸甲羟戊酸2.2.改善血管内皮功能,抑制血管平滑肌细改善血管内皮功能,抑制血管平滑肌细胞增殖,稳定和缩小动粥斑块,降低血胞增殖,稳定和缩小动粥斑块,降低血浆浆C C反应蛋白使动粥炎症反应减轻,抑制反应蛋白使动粥炎症反应减轻,抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能,抗血小板单核细胞和巨嗜细胞的功能,抗血小板聚集等。聚集等。【临床应用临床应用】1.1.原发性高胆固醇血症原发性高胆固醇血症 2.2.继发性高胆固醇血症:糖尿病性、肾继发性高胆固醇血症:糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物性高脂血症均为首选药物 3.
14、3.预防冠心病发生及减少冠心病的致死预防冠心病发生及减少冠心病的致死率和心梗的危险性率和心梗的危险性【不良反应】【不良反应】轻轻 轻度胃肠症状,头痛,失眠;轻度胃肠症状,头痛,失眠;少数患者有肌肉触痛、肌无力和血浆少数患者有肌肉触痛、肌无力和血浆肌磷酸激酶升高等骨骼肌溶解症状;联合肌磷酸激酶升高等骨骼肌溶解症状;联合用药增加发生率,肝功低下者慎用。用药增加发生率,肝功低下者慎用。药物相互作用n n与胆汁酸结合树脂类合用,增强降低与胆汁酸结合树脂类合用,增强降低TCTC和和LDL-CLDL-C;n n与贝特类或烟酸合用增强降低与贝特类或烟酸合用增强降低TGTG,提高,提高肌病的发生率;肌病的发生
15、率;n n与环孢素、大环内酯类抗生素合用,增与环孢素、大环内酯类抗生素合用,增加肌病的危险性;加肌病的危险性;n n与香豆素类合用,提高抗凝血作用。与香豆素类合用,提高抗凝血作用。洛伐他汀:洛伐他汀:洛伐他汀:洛伐他汀:第一个用于临床的第一个用于临床的第一个用于临床的第一个用于临床的HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂,还原酶抑制剂,还原酶抑制剂,还原酶抑制剂,在肝脏活化。在肝脏活化。在肝脏活化。在肝脏活化。普法他汀:普法他汀:普法他汀:普法他汀:活性型、活性型、活性型、活性型、水溶性、水溶性、水溶性、水溶性、肝肾功能不全者不需减量。肝肾功能不全者不需减量。肝肾功能不全者不需减量。肝肾功能
16、不全者不需减量。血浆蛋白结合率相对低血浆蛋白结合率相对低血浆蛋白结合率相对低血浆蛋白结合率相对低辛伐他汀:辛伐他汀:辛伐他汀:辛伐他汀:洛伐他汀的衍生物,在肝脏活化、作用比洛洛伐他汀的衍生物,在肝脏活化、作用比洛洛伐他汀的衍生物,在肝脏活化、作用比洛洛伐他汀的衍生物,在肝脏活化、作用比洛伐他汀强。伐他汀强。伐他汀强。伐他汀强。氟伐他汀:氟伐他汀:氟伐他汀:氟伐他汀:结构与其他他汀类不同,结构与其他他汀类不同,结构与其他他汀类不同,结构与其他他汀类不同,活性型,活性型,活性型,活性型,与环胞素与环胞素与环胞素与环胞素、地高辛、华法林、抗高血压药、地高辛、华法林、抗高血压药、地高辛、华法林、抗高血
17、压药、地高辛、华法林、抗高血压药、HH2 2受体阻断药及非受体阻断药及非受体阻断药及非受体阻断药及非甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安全。甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安全。甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安全。甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安全。阿托伐他汀:最有效阿托伐他汀:最有效阿托伐他汀:最有效阿托伐他汀:最有效的他汀类药、对纯合子家族性高脂的他汀类药、对纯合子家族性高脂的他汀类药、对纯合子家族性高脂的他汀类药、对纯合子家族性高脂血症仍然有效。血症仍然有效。血症仍然有效。血症仍然有效。二、胆汁酸结合树脂 为碱性阴离子交换树脂,不溶于水,不为碱性阴离子交换树脂,不溶于水,不易被消化酶破坏。易被
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