药物化学-利尿药及合成降血糖药物1教程文件.ppt
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1、药物化学-利尿药及合成降血糖药物1降血糖药按结构分为:降血糖药按结构分为:磺酰脲类磺酰脲类双胍类双胍类辅助类型:辅助类型:-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增效剂胰岛素增效剂非磺酰脲结构口服降糖药非磺酰脲结构口服降糖药改善糖尿病并发症的药物改善糖尿病并发症的药物甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 tolbutamide理化性质理化性质本品含磺酰脲结构,具有酸性,可溶于氢氧化钠本品含磺酰脲结构,具有酸性,可溶于氢氧化钠溶液。故可采用酸碱滴定法进行含量测定。用氢溶液。故可采用酸碱滴定法进行含量测定。用氢氧化钠溶液(氧化钠溶液(0.1mol/L)滴定甲苯磺丁脲的中性)滴定甲苯磺丁脲的中性乙醇溶液。乙醇溶液。
2、本品的分子结构中脲部分不稳定,在酸性溶液中本品的分子结构中脲部分不稳定,在酸性溶液中受热易水解,此性质可用于受热易水解,此性质可用于tolbutamide的鉴定。的鉴定。如在硫酸溶液中加热回流,发生水解析出对甲苯如在硫酸溶液中加热回流,发生水解析出对甲苯磺酰胺而产生白色沉淀,用水重结晶后磺酰胺而产生白色沉淀,用水重结晶后mp.为为138。滤液中的硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热。滤液中的硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热中和,可产生正丁胺的臭味。中和,可产生正丁胺的臭味。合成合成本品以正丁醇为起始原料,可通过氯化、本品以正丁醇为起始原料,可通过氯化、胺化、成盐反应生成硫酸正丁胺,然后与胺化、成盐反应生成
3、硫酸正丁胺,然后与甲苯磺酰脲缩合来制备。甲苯磺酰脲缩合来制备。甲苯磺丁脲的体内代谢甲苯磺丁脲的体内代谢本品的降糖作用较弱,但安全有效,临床本品的降糖作用较弱,但安全有效,临床用于治疗轻中度用于治疗轻中度型糖尿病,尤其是老年型糖尿病,尤其是老年糖尿病人;注射剂用于诊断胰岛素瘤;与糖尿病人;注射剂用于诊断胰岛素瘤;与受体阻滞剂合用,可增加低血糖危险,掩受体阻滞剂合用,可增加低血糖危险,掩盖低血糖症状;与胰岛素合用,要注意调盖低血糖症状;与胰岛素合用,要注意调整剂量,否则易引起低血糖。整剂量,否则易引起低血糖。本品口服易吸收,本品口服易吸收,30min可在血液中检出,可在血液中检出,23h血药浓度达
4、峰值,维持血药浓度达峰值,维持612h,属,属于短效磺酰脲类降糖药于短效磺酰脲类降糖药。磺酰脲类药物的发展磺酰脲类药物的发展在在20世纪世纪40年代,在用磺胺类抗菌药磺胺异丙基噻二唑年代,在用磺胺类抗菌药磺胺异丙基噻二唑(IPTD)治疗伤寒过程中,发现有许多病人感到乏力和头治疗伤寒过程中,发现有许多病人感到乏力和头晕,甚至有的死亡。晕,甚至有的死亡。Janbon和同事通过动物实验研究和同事通过动物实验研究发现该药物可刺激胰腺释放胰岛素产生副作用,从而引发现该药物可刺激胰腺释放胰岛素产生副作用,从而引起病人急性的或持续性的低血糖,当时并未引起人们对起病人急性的或持续性的低血糖,当时并未引起人们对
5、糖尿病治疗的重视。后来,发现具有抗菌活性的磺酰脲糖尿病治疗的重视。后来,发现具有抗菌活性的磺酰脲类药物氨苯磺丁脲类药物氨苯磺丁脲(carbutamide)具有更强的降血糖作具有更强的降血糖作用,该药物就成为第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖用,该药物就成为第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖的药物,由于其骨髓抑制及肝毒性等副作用而被停用,的药物,由于其骨髓抑制及肝毒性等副作用而被停用,但它却促进了对磺酰脲类降血糖的研究,合成了约但它却促进了对磺酰脲类降血糖的研究,合成了约12000个磺酰脲类的化合物,其中发现了一些药效高而个磺酰脲类的化合物,其中发现了一些药效高而毒性小的药物。由于这类药物通过口服途
6、径给药,故称毒性小的药物。由于这类药物通过口服途径给药,故称为口服磺酰脲类降糖药。为口服磺酰脲类降糖药。依据被发现的时间先后顺序通常把该类药物划分为三代。依据被发现的时间先后顺序通常把该类药物划分为三代。第一代口服降血糖药第一代口服降血糖药第二代口服降血糖药第二代口服降血糖药第二代的降低血糖的活性较第一代大数十第二代的降低血糖的活性较第一代大数十至数百倍,口服吸收快,作用强且用量小,至数百倍,口服吸收快,作用强且用量小,引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的几率也小。反应的几率也小。第三代口服降血糖药第三代口服降血糖药20世纪世纪90年代,上市的年代,上
7、市的格列美脲格列美脲(glimepiride)被称为第三代的磺酰脲类)被称为第三代的磺酰脲类降糖药物,具有增加组织对胰岛素敏感性降糖药物,具有增加组织对胰岛素敏感性而发挥降血糖的作用,适用于对其它磺酰而发挥降血糖的作用,适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病病人。脲类失效的糖尿病病人。磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构,不同药物的苯环及脲基末端带有不结构,不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。这些取代基导致药物的作用强同取代基。这些取代基导致药物的作用强度和持续时间存在差异,因此治疗范围、度和持续时间存在差异,因此治疗范围、适应人群和服药次数、剂量都不尽相
8、同。适应人群和服药次数、剂量都不尽相同。第一代磺酰脲类的主要代谢方式是苯环上第一代磺酰脲类的主要代谢方式是苯环上磺酰基对位氧化,甲苯磺丁脲分子对位甲磺酰基对位氧化,甲苯磺丁脲分子对位甲基易氧化失活。妥拉磺脲也是两步氧化成基易氧化失活。妥拉磺脲也是两步氧化成羧基失活,其代谢中间体羟基衍生物仍具羧基失活,其代谢中间体羟基衍生物仍具有一定降血糖活性,因此妥拉磺脲的作用有一定降血糖活性,因此妥拉磺脲的作用时间较甲苯磺丁脲长。氯磺丙脲的对位氯时间较甲苯磺丁脲长。氯磺丙脲的对位氯原子不易代谢失活,半衰期较长。醋磺己原子不易代谢失活,半衰期较长。醋磺己脲的代谢方式不同,其对位羰基先还原为脲的代谢方式不同,其
9、对位羰基先还原为仲醇,使降糖作用增强仲醇,使降糖作用增强2.5倍,作用时间也倍,作用时间也延长。延长。格列本脲格列本脲glibenclamide在室温的条件下比较稳定,但对湿度比较在室温的条件下比较稳定,但对湿度比较敏感。其结构中脲部分不稳定,在酸性溶敏感。其结构中脲部分不稳定,在酸性溶液中受热易水解液中受热易水解。合成合成本品以水杨酸为起始原料,经氯化、甲基本品以水杨酸为起始原料,经氯化、甲基化、酰氯化生成化、酰氯化生成2-甲氧基甲氧基-5-氯苯甲酰氯,氯苯甲酰氯,然后与苯乙胺缩合,再经氯磺化、氨化生然后与苯乙胺缩合,再经氯磺化、氨化生成成4-2-(2-甲氧基甲氧基-5-氯氯-苯甲酰氨)苯甲
10、酰氨)-乙基乙基-苯磺酰胺,与环己基异氰酸酯缩合来制苯磺酰胺,与环己基异氰酸酯缩合来制备。备。合成路线合成路线本品服后本品服后25h血药浓度达峰值,与蛋白结血药浓度达峰值,与蛋白结合率高达合率高达95%,持续时间长,在肝脏代谢,持续时间长,在肝脏代谢,代谢反应与第一代不同,发生在磺酰脲的代谢反应与第一代不同,发生在磺酰脲的脲基末端环己环上,其主要代谢产物是仍脲基末端环己环上,其主要代谢产物是仍具有具有15活性的反式活性的反式-4-羟基格列本脲和顺羟基格列本脲和顺式式-3-羟基格列本脲,代谢产物一半由胆汁羟基格列本脲,代谢产物一半由胆汁经肠道,一半由肾脏排泄。由于其代谢产经肠道,一半由肾脏排泄。
11、由于其代谢产物仍具有生物活性,肾功能不良者因排除物仍具有生物活性,肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖。减慢可能导致低血糖。格列本脲的体内代谢格列本脲的体内代谢大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链,脲苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链,脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同,其主要代谢方式代谢方式与第一代有很大不同,其主要代谢方式是脂环的氧化羟基化,代谢产物活性降低,而不是脂环的氧化羟基化,代谢产物活性降低,而不是失活。苯环上的甲基
12、由于受苯环吸电子作用很是失活。苯环上的甲基由于受苯环吸电子作用很易氧化,所以第一代药物作用时间短。而脂环氧易氧化,所以第一代药物作用时间短。而脂环氧化较难,且代谢产物有效,作用时间长。化较难,且代谢产物有效,作用时间长。盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride双胍类药物的发展双胍类药物的发展在在20世纪世纪20年代人们就发现胍类化合物能年代人们就发现胍类化合物能降低体内血糖水平,但因为肝肾毒性较大降低体内血糖水平,但因为肝肾毒性较大不适宜作为药用。直到不适宜作为药用。直到1957年发现苯乙双年发现苯乙双胍(胍(phenformin)具有降低血糖的作用,)具有降低
13、血糖的作用,随后又陆续上市了二甲双胍(随后又陆续上市了二甲双胍(metformin)和丁福明(和丁福明(buformin)。后来发现苯乙双)。后来发现苯乙双胍可引起乳酸增高,发生乳酸中毒,很多胍可引起乳酸增高,发生乳酸中毒,很多国家已于国家已于20世纪世纪70年代停止使用。年代停止使用。二甲双胍的这种副作用发生率极少,已广二甲双胍的这种副作用发生率极少,已广泛应用于欧洲、中国和加拿大等国家;双泛应用于欧洲、中国和加拿大等国家;双胍类药物的化学结构均有一个双胍母核连胍类药物的化学结构均有一个双胍母核连接不同的侧链。接不同的侧链。双胍类药物能明显降低糖尿病人血糖水平,双胍类药物能明显降低糖尿病人血
14、糖水平,但对正常人血糖无影响。其作用机制与磺但对正常人血糖无影响。其作用机制与磺酰脲类不同,不是刺激胰岛酰脲类不同,不是刺激胰岛细胞分泌胰岛细胞分泌胰岛素,而是促进组织对葡萄糖的摄取、减少素,而是促进组织对葡萄糖的摄取、减少葡萄糖经肠道吸收、增加肌肉组织中糖的葡萄糖经肠道吸收、增加肌肉组织中糖的无氧酵解、减少肝内糖异生而使肝葡萄糖无氧酵解、减少肝内糖异生而使肝葡萄糖生成减少、增加胰岛素与其受体的结合能生成减少、增加胰岛素与其受体的结合能力、抑制胰高血糖素的释放。力、抑制胰高血糖素的释放。此外,双胍类还能降低高血脂病人的低密此外,双胍类还能降低高血脂病人的低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、甘油三酯和
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