化学毒物在体内的生物转运与转化精选PPT.ppt
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1、关于化学毒物在体内的生物转运与转化第1页,讲稿共131张,创作于星期日主要内容第一节 化学毒物在体内的生物转运(掌握)一、生物膜与生物转运二、吸收三、分布四、排泄第二节 化学毒物在体内的生物转化(掌握)一、生物转化的意义二、生物转化酶三、生物转化类型四、影响化学毒物生物转化的因素(熟悉)第三节 毒物动力学(了解)第2页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/20233吸收(吸收(Absorption)分布(分布(Distribution)代谢(代谢(Metabolism)排泄(排泄(Excretion)ADME过程过程生物转运生物转运(biotransportation)吸收、分布、排泄吸收、分
2、布、排泄生物转化生物转化(biotransformation)代谢代谢消除消除(elimination)代谢和排泄代谢和排泄第3页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/20234研究研究ADME过程的意义过程的意义1、了解毒物在体内的过程、了解毒物在体内的过程2、为中毒机制研究提供线索,阐明单独、为中毒机制研究提供线索,阐明单独作用或联合作用及物种差异作用或联合作用及物种差异3、为急救和治疗措施提供参考、为急救和治疗措施提供参考4、提供接触生物学标志和中毒诊断指标、提供接触生物学标志和中毒诊断指标第4页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/20235 第一节第一节 化学毒物在体内的生物转运化学
3、毒物在体内的生物转运(一)生物膜(一)生物膜(biomembrane):是):是细胞膜和细胞器膜的总称。细胞膜和细胞器膜的总称。维持细胞内环境的稳定;维持细胞内环境的稳定;参与细胞内外物质的交换及生化反应和生参与细胞内外物质的交换及生化反应和生理过程。理过程。一、生物膜与生物转运一、生物膜与生物转运第5页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/20236生物膜特点生物膜特点流动镶嵌模型;流动镶嵌模型;由脂质、蛋白和糖组成;由脂质、蛋白和糖组成;厚度约厚度约7 7 9nm9nm。第6页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/20237生物膜结构 1.磷脂双分子层:对水溶性物质具有屏障作磷脂双分子层:
4、对水溶性物质具有屏障作用,而对多数脂溶性物质无此作用。用,而对多数脂溶性物质无此作用。2.镶嵌蛋白:载体或组成特殊通道、受体、镶嵌蛋白:载体或组成特殊通道、受体、酶、结构蛋白。酶、结构蛋白。3.膜孔:亲水性氨基酸,膜孔:亲水性氨基酸,4nm70nm。第7页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/20238(二二)化学物通过生物膜的转运方式化学物通过生物膜的转运方式1.被动转运被动转运2.特殊转运特殊转运简单扩散简单扩散滤滤 过过主动转运主动转运易化扩散易化扩散其他转运方式:吞噬,其他转运方式:吞噬,胞饮胞饮 第8页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202391.1.被动转运被动转运(pass
5、ive transport)外源化学物顺浓度差通过生物膜的过外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程。程。(1)简单扩散(简单扩散(simple diffusion)也称脂溶扩散。)也称脂溶扩散。特点:不消耗能量,不需要载体,不受饱和限速与竞争性抑制的影响。毒理学意义:在一般情况下,大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。第9页,讲稿共131张,创作于星期日不需要载体不需要载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性简单扩散(脂溶扩散)简单扩散(脂溶扩散)顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量第10页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202311影响因素影响因素扩散效率扩散效率脂脂/水分配系
6、数水分配系数解离状态解离状态第11页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202312扩散速率扩散速率R=KA(c1-c2)/dR:扩散速率,扩散速率,K特定外源化学物的扩散常数,特定外源化学物的扩散常数,A生物膜的面积,生物膜的面积,(c1-c2)生物膜两侧的浓生物膜两侧的浓度梯度,度梯度,d生物膜的厚度生物膜的厚度。第12页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202313脂脂/水分配系数水分配系数(lipid/water partition coefficient)即当一种物质在脂相和水相之间的分配达即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时,其在脂相和水相中溶解度的比值到平衡时,其在
7、脂相和水相中溶解度的比值。脂脂/水分配系数过低或过高的物质均水分配系数过低或过高的物质均不易跨膜转运。不易跨膜转运。第13页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202314解离状态解离状态 处于解离状态的物质极性大,脂溶处于解离状态的物质极性大,脂溶性差,不易通过生物膜的脂相进行扩散;性差,不易通过生物膜的脂相进行扩散;而处于非解离状态的反之。而处于非解离状态的反之。第14页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202315 外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作用,借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作用,大量的水
8、可以通过膜孔流过,大量的水可以通过膜孔流过,溶解于水的分子直径溶解于水的分子直径小于膜孔的物质被转运小于膜孔的物质被转运。(2)滤过()滤过(filtration)第15页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202316意义:水及一些溶于水而不溶于脂质的物质意义:水及一些溶于水而不溶于脂质的物质可以通过滤过完成生物转运过程。可以通过滤过完成生物转运过程。影响因素:化学物的分子大小。影响因素:化学物的分子大小。分子量分子量分子量分子量20020020020060000600006000060000滤过(滤过(filtration)第16页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/2023172.特
9、殊转运特殊转运(special transport)为化学毒物借助于载体或特殊转运系为化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。统而发生的跨膜运动。(1)主动转运()主动转运(active transport)指外源化学物在载体的参与下,逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。第17页,讲稿共131张,创作于星期日需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性主动转运主动转运消耗能量逆浓度差转运逆浓度差转运第18页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202319需有载体参加;需有载体参加;外源化学物可逆浓度梯度转运;外源化学物可逆浓度梯度转运;该系统需消耗能量;该系统需消耗能量;载体对转运的外源化
10、学物有特异选择性;载体对转运的外源化学物有特异选择性;可发生竞争性抑制;可发生竞争性抑制;可饱和。可饱和。主动转运特点主动转运特点第19页,讲稿共131张,创作于星期日有机阴离子转运多肽(Oatp)家族;有机阴离子转运蛋白(Oat)家族;有机阳离子转运蛋白(Oct)家族;肽类转运蛋白(Pept)。几种主动转运系统几种主动转运系统ATP-结合盒转运蛋白(结合盒转运蛋白(ABC)超家族:)超家族:l多药耐受(Mdr)蛋白家族;l多耐受药物蛋白(Mrp)家族;l乳腺癌耐受蛋白(Bcrp)。溶质载体(溶质载体(solute carriers,SCL)超家族:)超家族:第20页,讲稿共131张,创作于星
11、期日4/1/202321 利用载体,顺浓度梯度的转运过程,利用载体,顺浓度梯度的转运过程,也称载体扩散。也称载体扩散。(2)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)第21页,讲稿共131张,创作于星期日需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性 易化扩散易化扩散顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量第22页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202323由于不能逆浓度梯度,不消耗能量;由于不能逆浓度梯度,不消耗能量;由于利用载体,有一定的选择性、饱和性、由于利用载体,有一定的选择性、饱和性、竞争抑制性。竞争抑制性。易化扩散特点易化扩散特点第23页,讲稿共131张,创
12、作于星期日4/1/202324吞噬作用吞噬作用:固态颗粒物质如:固态颗粒物质如烟、尘等于细胞膜接触后,改烟、尘等于细胞膜接触后,改变了膜的表面张力,使其外包变了膜的表面张力,使其外包或内陷,将异物包裹进入细胞。或内陷,将异物包裹进入细胞。胞饮作用胞饮作用:液态微滴或大分:液态微滴或大分子物质经此方式转运进入细子物质经此方式转运进入细胞。胞。(3)其他转运方式其他转运方式 第24页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202325二、吸 收吸收(吸收(absorptionabsorption):):是指化学毒物从机体是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。的接触部位透过生物膜进入血
13、液的过程。三条主要途径:胃肠道三条主要途径:胃肠道 呼吸道呼吸道 皮肤皮肤 第25页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202326(一)经胃肠道吸收(一)经胃肠道吸收化学物的吸收可在整个胃肠道进行,化学物的吸收可在整个胃肠道进行,但但主要是在小肠,其次是胃主要是在小肠,其次是胃。吸收方式:吸收方式:主要是简单扩散主要是简单扩散,也可以通,也可以通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作用。用。弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收第26页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/20232
14、7经胃肠道吸收的影响因素经胃肠道吸收的影响因素1.1.胃肠道的酸碱度胃肠道的酸碱度2.2.外源化学物的分子结构和理化性质;外源化学物的分子结构和理化性质;3.3.胃肠道的蠕动情况;胃肠道的蠕动情况;4.4.胃肠道中某些物质和菌群(可以改变某些化胃肠道中某些物质和菌群(可以改变某些化学毒性)。学毒性)。第27页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202328首过消除首过消除(first-pass eliminationfirst-pass elimination)指经胃肠道吸收的化学物质,经门静脉系统首先指经胃肠道吸收的化学物质,经门静脉系统首先指经胃肠道吸收的化学物质,经门静脉系统首先指经胃
15、肠道吸收的化学物质,经门静脉系统首先进入肝脏,进行生物转化后,再进入体循环的现象。进入肝脏,进行生物转化后,再进入体循环的现象。进入肝脏,进行生物转化后,再进入体循环的现象。进入肝脏,进行生物转化后,再进入体循环的现象。意义意义:可使经体循环到达靶器官的毒物原型数可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量减少,明显影响其所致毒效应的强度和性质。量减少,明显影响其所致毒效应的强度和性质。但有些物质如苯并(但有些物质如苯并(a)芘,可通过淋巴管吸收,)芘,可通过淋巴管吸收,不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。第28页,讲稿共131张,创作于星期日(二)经呼吸道
16、吸收:吸收物质:气态(气体、蒸气)和气溶胶类(烟、雾、粉尘);吸收方式:简单扩散(气态物等);吸收速度:迅速(仅次于静脉注射);第29页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202330血气分配系数血气分配系数(blood-gas partition coefficientblood-gas partition coefficient)是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时,气体在血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。血气分配系数越大,即溶解度越高,表示该气体越易被吸收。第30页,讲稿共131张,创作于星期日对气态物质的吸收及影响因素对气态物质的吸收及影响因素 主要通过简单扩散方式吸收影响
17、因素:分压差大吸收速度快;血/气分配系数:当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时,血液与肺泡空气中的浓度比。系数高吸收速度快;溶解度和分子量:脂溶性物质:脂/水分配系数大易吸收;非脂溶性物质:溶解度高,分子量小易吸收。肺通气量和血流量:通气量 吸收量;血流量 吸收量 第31页,讲稿共131张,创作于星期日对颗粒物的吸收对颗粒物的吸收:主要受颗粒大小的影响。进入呼吸道颗粒物的归宿:10m,大部分沉积在上呼吸道;5-10 m,大部分阻留在气管和支气管;1-5 m,可到达呼吸道深部,部分到达肺泡;1m,在肺泡内沉积。第32页,讲稿共131张,创作于星期日不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留不同直径的粉尘粒
18、子在呼吸道中的阻留呼吸性粉尘呼吸性粉尘15m15m15m非吸入性粉尘非吸入性粉尘上呼吸道上呼吸道支气管支气管细支气管细支气管肺泡肺泡101015m15m5 510m10m5m5m气管气管第33页,讲稿共131张,创作于星期日沉积在肺泡内的颗粒物的归宿:吸收进入血液;随粘液咳出;进入淋巴系统;长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。第34页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202335 (三)经皮肤吸收(三)经皮肤吸收1.穿透阶段:外源化学物穿透皮肤表皮穿透阶段:外源化学物穿透皮肤表皮(角质层)的阶段。(角质层)的阶段。2.吸收阶段:由角质层进入乳头层和真吸收阶段:由角质层进入乳头层和真皮,并被吸
19、收入血。皮,并被吸收入血。吸收方式:主要是简单扩散。吸收方式:主要是简单扩散。第35页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/2023361.1.化学物的理化性质。化学物的理化性质。脂水分配系数接近于脂水分配系数接近于1 1的化学物易于通过皮肤吸收。的化学物易于通过皮肤吸收。2.2.皮肤血流速度和出汗情况。皮肤血流速度和出汗情况。3.3.皮肤完整性:皮肤的角质层是其限速屏障。皮肤完整性:皮肤的角质层是其限速屏障。4.4.人人体体不不同同部部位位:由由于于人人体体不不同同的的不不部部位位其其角角质质层层厚厚度度不不同同,因因此此其吸收速度不同。其吸收速度不同。不同部位皮肤对毒物的通透性不同:不同部
20、位皮肤对毒物的通透性不同:阴囊腹部额部手掌足底阴囊腹部额部手掌足底经皮吸收的影响因素经皮吸收的影响因素第36页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202337 (四)其他途径吸收四)其他途径吸收 腹腔、皮下、肌肉和静脉注射腹腔、皮下、肌肉和静脉注射 第37页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202338三、三、分分 布(布(distributiondistribution)分布是化学毒物通过吸收进入血液或其分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它体液后,随着血液或淋巴液的流动分散到它体液后,随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。全身各组织细胞的过程。组织或器官的组织或器官的血流量
21、血流量和和对化学毒物的对化学毒物的亲和亲和力力是影响化学物分布的最关键因素。是影响化学物分布的最关键因素。第38页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/2023391.1.不易通过细胞膜的,分布受限,仅存在不易通过细胞膜的,分布受限,仅存在 血液中;血液中;2.2.能迅速通过细胞膜的,分布全身;能迅速通过细胞膜的,分布全身;3.3.某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶 性,在机体某部位蓄积。性,在机体某部位蓄积。化学物分布后的结局化学物分布后的结局第39页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202340(一)化学物在组织中的贮存(一)化学物在组织中的贮存蓄积蓄
22、积(accumulation):化学毒物的吸收速度化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度,以相对较高的浓度富集超过代谢与排泄的速度,以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象于某些组织器官的现象。第40页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202341 贮存库(贮存库(storage depot)凡是化学毒物蓄积的部位。凡是化学毒物蓄积的部位。非靶器官贮存可减轻急性毒性,但形非靶器官贮存可减轻急性毒性,但形成或增加慢性毒性。成或增加慢性毒性。多个组织器官可成为贮存库:血浆蛋白多个组织器官可成为贮存库:血浆蛋白贮存库最重要。贮存库最重要。第41页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202342
23、体内贮存库体内贮存库1 1、血浆蛋白、血浆蛋白2 2、肝和肾、肝和肾3 3、脂肪组织、脂肪组织4 4、骨骼组织、骨骼组织第42页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202343 1、血浆蛋白作为贮存库、血浆蛋白作为贮存库 结合后的化学毒物由于分子量增大,不能跨膜结合后的化学毒物由于分子量增大,不能跨膜转运,暂无生物效应,不被代谢排泄,可延缓消除转运,暂无生物效应,不被代谢排泄,可延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。过程和延长化学毒物的毒作用。第43页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202344 化学毒物与血浆蛋白结合可降低血游离型化学毒物浓度,此可能增加胃肠道或肾小管与血液的浓度梯度,
24、增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。化学毒物与血浆蛋白结合是化学毒物与血浆蛋白结合是可逆的可逆的,与血浆中游,与血浆中游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运到靶部位产生毒作用,游离型化学毒物浓度与毒作到靶部位产生毒作用,游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。用强度相关。第44页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202345 不同的化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争性的,结合力更强的化学毒物可取代已被结合的化学毒物,使之成为游离态而显示毒性。例如:DDE(DDT的代谢产物)能竞争性置换已与清蛋白结合的胆红素,使其在血中游离出现黄疸。第45页,讲稿
25、共131张,创作于星期日4/1/2023462、肝和肾作为贮存库、肝和肾作为贮存库 如肝细胞中有一种如肝细胞中有一种配体蛋白配体蛋白能和许多有机能和许多有机酸结合,而且还能与一些有机阴离子、偶氮酸结合,而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合,使这些物质染料致癌物和皮质类固醇结合,使这些物质进入肝脏。进入肝脏。这些组织细胞中含有一些这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白特殊的结合蛋白第46页,讲稿共131张,创作于星期日4/1/202347 肝肝、肾肾还还有有一一种种可可诱诱导导蛋蛋白白即即金金属属硫硫蛋蛋白白能能与与镉、汞、锌及铅结合。镉、汞、锌及铅结合。肝、肾既是一些外来外源
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