组蛋白修饰与癌症资料658.pdf
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1、摘要:表观遗传调节异常逐渐被认为是癌症的标志。尤其是翻译后的组蛋白修修 饰,被认为在癌症发展过程中起到关键作用。后翻译组蛋白修饰参与致癌作用的 各个阶段。组蛋白修饰也被探索为疾病发生发展的可能标志物。这篇文章讨论了 组蛋白修饰在癌症生物学中扮演的角色以及探索他们预后的可能性。癌症一直被公认为多效性和多方面的疾病,和发展的起始,是由无数的因素的影 响。由于其显著的错综复杂性,癌症的概念作为表观遗传疾病,以及遗传,改变 已经获得了相当大的势头,在科学界,1 。表观遗传学是研究遗传的表型,这是不是由DNA序列编码2,3。对于癌症,“表观遗传学”通常是指在 DNA 甲基化变化微小,组蛋白翻译后修饰,和
2、其他染色质元素,可以改变基因的表达。组蛋白修饰和癌症 组蛋白是高度保守的碱性蛋白质,可以成为氨基酸残基位于 N-末端C-末端的翻译后修饰。有四个核心组蛋白:蛋白 2个(H2A,B组蛋白2(H2B、组蛋白3(H3,和组蛋白4(H4),和一个连接组蛋白,组蛋白 1(H1)。约146 个碱基对的DNA缠绕在组蛋白八聚物,组成每个核心组蛋白的两个副本,在左手 超螺旋圈。H1,这是不包括在核小体的“珠”,作为一个连接有助于安全的DNAS 绕在核小体。组蛋白残基磷酸化,乙酰化,甲基化可以成为,sumolyated,泛素化 和ADP核糖基化。不像其他的修饰。氨基酸的甲基化,如赖氨酸和精氨酸,可 以改变量。赖
3、氨酸残基(K)可以是单,双,或三甲基化,而精氨酸残基(R)可 以是单甲基化和对称或不对称的二甲基化。值得注意的是,无论是乙酰化(AC)和精确的(me的赖氨酸甲基化(即单-,二-,和三甲基化)都可以影响染色质 的活性和失活的状态和随后的基因的转录状态。浓缩的乙酰化组蛋白尾巴是具有代表性的与转录激活有关的基因。而甲 基化的功能性结果取决于甲基基团的数目,残基本身,其位置在组蛋白尾部。例 如,组蛋白3赖氨酸4二和三甲基化(H3K4me和 H3K4me3和组蛋白3赖氨酸 9(H3K9me1 化与开放的染色质和活性相关的基因表达,而组蛋白 3 赖氨酸 27 二和三甲基化(H3K27me2和 H3K27m
4、e3和组蛋白3赖氨酸9二和三甲基化(H3K9me和H3K9me)与活性染色质和基因表达的激活有关。此外,一些标志,如组蛋白3赖氨酸4单甲基化(H3K4me)和组蛋白乙酰化赖氨酸 27(3 H3K27aC 在基因增强子中被发现,甚至远距离影响基因表达。活性剂富含 H3K27ac而那 些只有H3K4me的活性增强剂准备响应一个刺激激活。从组蛋白的尾部添加或去除翻译后修饰是动态的,是由多个不同的组蛋 白修饰酶进行的。该酶参与所谓的“写作”和“擦除”这些可逆的标志包括组蛋 白乙酰转移酶(HATS和组蛋白去乙酰化酶(HDAC,组蛋白甲基转移酶(HMTS,组蛋白去甲基化酶(HDMS组蛋白泛素化酶以及去泛素
5、化酶,可以是具体的(即 组蛋白甲基转移酶和demethylses)或一般(即HATs和HDACS他们都可以识别 和改变组蛋白尾部的氨基酸残基。应该指出的是,例如组蛋白去甲基化酶在 2006 年被第一次发现,这些酶以及组蛋白的甲基化都可以修饰组蛋白以外的蛋白。由 于组蛋白修饰在基因调控和表达的基本作用,所以在癌症中发现组蛋白标志物的 异常模式不是令人惊讶的。在高通量测序技术的进步已经发现在肿瘤发生过程中 出现染色质变化的全基因组的映射。据报道,癌细胞失去了组蛋白乙酰化和甲基 化,主要发生在乙酰化和三甲基化的组蛋白 H4 Lys16 Lys20 残基。这些损失也 与DNA重复序列的甲基化有关,癌细
6、胞的一个显著的特征。组蛋白修饰酶不恰当的修饰,如HDACs HATs HMTSO HDMS通常负责 异常的组蛋白修饰。例如组蛋白去乙酰化酶,经常被认为在前列腺癌和胃癌是过 度表达。HDAC被证明与视网膜母细胞瘤蛋白(Rb的抑制有关,与Rb共同抑制 与编码细胞周期蛋白cyclin E 相关的转录因子E2F调控的启动子。同时,融合 蛋白的异常结构是通过HAT和与HAT相关的基因的染色体易位而发生的,是在白 血病中被发现的。在肿瘤细胞中的组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶的异常也会导 致异常的组蛋白修饰方式。删除一个特定的甲基转移酶 EZH2,与小鼠体内自发 的T细胞白血病发生高频率相关。此外,EZH2基
7、因被发现在前列腺癌和乳腺癌 中高表达。Histone modification and cancer prognosis 癌症是一种多样化的疾病。对于每个人来说 经常会产生不同的临床结果(即前列腺癌或乳腺癌)。临床结果可能被评估,但不限于,原发肿瘤的提取,转移,和治疗药物的程度都与肿瘤的复发有关。根据癌症临床行为来确定最合适 的治疗措施是必不可少的。考虑到癌症的多样性以及癌症的临床表现也是因人而 异。大量努力被投资在发现癌症的分子标志物。这些分子标记物在诊断前,诊断 中和诊断后都扮演重要角色,包括单核苷酸多态性,染色体易位,基因突变,基 因组的表达模式,特定基因启动子的甲基化状态,以及组蛋白的
8、后翻译修饰。虽然翻译后蛋白修饰尚未正式进入临床癌症生物标志物的大厅,大量研 究表明,组蛋白修饰可以预测各种癌症的预后(表 1)。本节将简要概述的癌症包 括:肺、前列腺、乳腺、白血病、肾脏、肝脏、胰腺、食管和胃癌 肺癌 在美国,肺癌和支气管癌的死亡率比任何其他癌症都要高。美国癌症协 会估计,2012、男性和女性的肺癌和支气管肺癌死亡人数分别占 29%和 26%。原 发性非小细胞肺癌(NSCLC是亚洲和西方人群恶性肿瘤相关死亡的主要原因。临床病理学分析结果表明,非小细胞肺癌组织低水平的 H3K9ac H3K9me3和 H4K16ac和肿瘤复发呈正相关关系。然而根据患者的组蛋白修饰模式发现乙酰化 占
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