药物动力学基本概念new优秀PPT.ppt
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1、第一节第一节药物的体内过程药物的体内过程一、吸取一、吸取一、吸取一、吸取 定定定定义义义义:药药药药物物物物由由由由机机机机体体体体给给给给药药药药部部部部位位位位向向向向血血血血液液液液大大大大循循循循环环环环中中中中转转转转运运运运的的的的过过过过程程程程称称称称为为为为吸吸吸吸取取取取。当当当当血血血血管管管管内内内内给给给给药药药药时时时时,药药药药物物物物干干干干脆脆脆脆进进进进入入入入血血血血液液液液循循循循环环环环,不不不不存存存存在在在在吸吸吸吸取取取取。只只只只有有有有当当当当血血血血管管管管外外外外给给给给药药药药时时时时,由由由由于于于于药药药药物物物物进进进进入入入入血
2、血血血液液液液循循循循环环环环须须须须要要要要确定的通路及确定的时间,才存在吸取过程。确定的通路及确定的时间,才存在吸取过程。确定的通路及确定的时间,才存在吸取过程。确定的通路及确定的时间,才存在吸取过程。药物动力学将药物的吸取过程称为药物动力学将药物的吸取过程称为“吸取相吸取相”,吸取过程完成后则进入,吸取过程完成后则进入“吸取后相吸取后相”。依据血药浓度进行药物动力学分析时,依据血药浓度进行药物动力学分析时,“吸吸取取”常被理解为从给药部位抵达采血部位的常被理解为从给药部位抵达采血部位的全过程,并认为只有药物吸取后进入的机体全过程,并认为只有药物吸取后进入的机体部位,才能称作部位,才能称作
3、“体内体内”,而通常不把胃肠,而通常不把胃肠道等消化吸取部位纳入体内部分。这与生理道等消化吸取部位纳入体内部分。这与生理解剖学有本质的不同。解剖学有本质的不同。给给药药部部位位血血液液循循环环系系统统吸吸取取胃肠道等消化胃肠道等消化吸取部位吸取部位中药吸取的一些试验探讨:中药吸取的一些试验探讨:有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较 灌胃灌胃灌胃灌胃-细辛醚后的吸取速率常数细辛醚后的吸取速率常数细辛醚后的吸取速率常数细辛醚后的吸取速率常数KaKa明显大于石菖明显大于石菖明显大于石菖明显大于石菖蒲挥发油灌胃给药。蒲挥发油灌胃给药。蒲挥发油灌胃给药
4、。蒲挥发油灌胃给药。同时,其达峰时间同时,其达峰时间同时,其达峰时间同时,其达峰时间T(peak)T(peak)、分布半衰期、分布半衰期、分布半衰期、分布半衰期T1 T1/2/2和消退半衰期和消退半衰期和消退半衰期和消退半衰期T1/2T1/2均远远小于石菖蒲挥发均远远小于石菖蒲挥发均远远小于石菖蒲挥发均远远小于石菖蒲挥发油灌胃给药后的相应参数。由此可见,灌胃油灌胃给药后的相应参数。由此可见,灌胃油灌胃给药后的相应参数。由此可见,灌胃油灌胃给药后的相应参数。由此可见,灌胃-细辛细辛细辛细辛醚后醚后醚后醚后-细辛醚在体内吸取、分布和消退比灌胃石菖细辛醚在体内吸取、分布和消退比灌胃石菖细辛醚在体内吸
5、取、分布和消退比灌胃石菖细辛醚在体内吸取、分布和消退比灌胃石菖蒲挥发油更为快速。蒲挥发油更为快速。蒲挥发油更为快速。蒲挥发油更为快速。推想是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了推想是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了推想是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了推想是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了-细细细细辛醚的吸取、分布和消退过程。辛醚的吸取、分布和消退过程。辛醚的吸取、分布和消退过程。辛醚的吸取、分布和消退过程。将二者的将二者的将二者的将二者的AUCAUC作一比较作一比较作一比较作一比较,可发觉石菖蒲挥发油灌胃可发觉石菖蒲挥发油灌胃可发觉石菖蒲挥发油灌胃可发觉石菖蒲挥发油灌胃给药后的给药后的给
6、药后的给药后的AUCAUC明显大于灌胃明显大于灌胃明显大于灌胃明显大于灌胃-细辛醚细辛醚细辛醚细辛醚,可能是挥发可能是挥发可能是挥发可能是挥发油中的其他成分对药物体内过程的影响。油中的其他成分对药物体内过程的影响。油中的其他成分对药物体内过程的影响。油中的其他成分对药物体内过程的影响。单味与复方川芎中川芎嗪的吸取探讨单味与复方川芎中川芎嗪的吸取探讨 川芎单煎液川芎单煎液川芎单煎液川芎单煎液(3g/ml)(3g/ml)川芎丹参共煎液川芎丹参共煎液川芎丹参共煎液川芎丹参共煎液(2g/ml,(2g/ml,川芎川芎川芎川芎-丹参丹参丹参丹参=4=4 1)1)补阳还五汤补阳还五汤补阳还五汤补阳还五汤(1
7、6g/ml,(16g/ml,川芎川芎川芎川芎-当归当归当归当归-赤芍赤芍赤芍赤芍-地龙地龙地龙地龙-红红红红花花花花-桃仁桃仁桃仁桃仁=1=1 2 2 4040 2 2 1 1 1 1 1)1)四物汤四物汤四物汤四物汤(14g/ml,(14g/ml,当归当归当归当归-川芎川芎川芎川芎-白芍白芍白芍白芍-熟地熟地熟地熟地=3 3 3 3 4 4 4)4)以上几组中川芎用量相等以上几组中川芎用量相等以上几组中川芎用量相等以上几组中川芎用量相等,均为均为均为均为3g3g。探讨结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸取减慢和探讨结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸取减慢和探讨结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸取减慢
8、和探讨结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸取减慢和生物利用度降低;并且川芎伍用当归、白芍、熟地生物利用度降低;并且川芎伍用当归、白芍、熟地生物利用度降低;并且川芎伍用当归、白芍、熟地生物利用度降低;并且川芎伍用当归、白芍、熟地及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪在大鼠体内的血药浓度,其都低于川芎丹参组。在大鼠体内的血药浓度,其都低于川芎丹参组。在大鼠体内的血药浓度,其都低于川芎丹参组。在大鼠体内的血药浓度,其都低于川芎丹参组。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内
9、的吸取。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸取。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸取。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸取。二、分布 定义:分布是指药物吸取进入血液循环后,再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。定义:分布是指药物吸取进入血液循环后,再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。定义:分布是指药物吸取进入血液循环后,再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。定义:分布是指药物吸取进入血液循环后,再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。大大大大部部部部分分分分药药药药物物物物的的的的分分分分布布布布是是是是可可可可逆逆逆逆的的的的,一一一一旦旦旦旦药药药药物物物
10、物在在在在血血血血液液液液与与与与机机机机体体体体各各各各器器器器官官官官、组组组组织织织织或或或或体体体体液液液液间间间间的的的的分分分分布布布布达达达达到到到到了了了了动动动动态态态态平平平平衡衡衡衡,就就就就认认认认为为为为分分分分布布布布过过过过程程程程完完完完成成成成,药药药药物物物物从从从从“分分分分布布布布相相相相”进进进进入入入入“分布后相分布后相分布后相分布后相”。从速率论的观点看,药物在体内的分布状况主要有两种类型:从速率论的观点看,药物在体内的分布状况主要有两种类型:从速率论的观点看,药物在体内的分布状况主要有两种类型:从速率论的观点看,药物在体内的分布状况主要有两种类型
11、:(1 1)一一一一种种种种是是是是药药药药物物物物吸吸吸吸取取取取后后后后马马马马上上上上遍遍遍遍布布布布到到到到机机机机体体体体各各各各有有有有关关关关部部部部位位位位,马马马马上上上上完完完完成成成成分分分分布布布布,即即即即没没没没有有有有分分分分布布布布阶阶阶阶段段段段,干干干干脆脆脆脆进进进进入入入入分分分分布布布布后后后后相相相相,这这这这时时时时整整整整个个个个机机机机体体体体可可可可看看看看作作作作是是是是一一一一个个个个各各各各部部部部位位位位药物转运均处于动态平衡的药物转运均处于动态平衡的药物转运均处于动态平衡的药物转运均处于动态平衡的“均一均一均一均一”体,这种药物称为
12、体,这种药物称为体,这种药物称为体,这种药物称为“单室模型单室模型单室模型单室模型”药物。药物。药物。药物。另一类是药物在吸取后,很快地进入机体的某些部位,主要另一类是药物在吸取后,很快地进入机体的某些部位,主要另一类是药物在吸取后,很快地进入机体的某些部位,主要另一类是药物在吸取后,很快地进入机体的某些部位,主要是血流丰富的某些组织,如:肝、肾等,即刻达到平衡,但较是血流丰富的某些组织,如:肝、肾等,即刻达到平衡,但较是血流丰富的某些组织,如:肝、肾等,即刻达到平衡,但较是血流丰富的某些组织,如:肝、肾等,即刻达到平衡,但较难进入另一些部位,主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织,难进入另一些部
13、位,主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织,难进入另一些部位,主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织,难进入另一些部位,主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织,须要一段时间后才能完成向这些部位的分布,这时就可划为两须要一段时间后才能完成向这些部位的分布,这时就可划为两须要一段时间后才能完成向这些部位的分布,这时就可划为两须要一段时间后才能完成向这些部位的分布,这时就可划为两个个个个“隔室隔室隔室隔室”。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室,即。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室,即。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室,即。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室,即“中心中心中心中心室室室室”,将那些分布慢的组织称为其次
14、隔室,即,将那些分布慢的组织称为其次隔室,即,将那些分布慢的组织称为其次隔室,即,将那些分布慢的组织称为其次隔室,即“外周室外周室外周室外周室”,这,这,这,这种药物称为种药物称为种药物称为种药物称为“双室模型双室模型双室模型双室模型”药物。药物。药物。药物。若其次隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特殊慢,若其次隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特殊慢,若其次隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特殊慢,若其次隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特殊慢,则还可以从其次隔室中分出第三隔室,这种药物称为则还可以从其次隔室中分出第三隔室,这种药物称为则还可以从其次隔室中分出
15、第三隔室,这种药物称为则还可以从其次隔室中分出第三隔室,这种药物称为“三室模三室模三室模三室模型型型型”药物,依此类推。药物,依此类推。药物,依此类推。药物,依此类推。某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证天花粉主含大分子量的天花粉蛋白,它能透天花粉主含大分子量的天花粉蛋白,它能透过胎盘屏障对胎盘滋养层细胞有变性、坏死过胎盘屏障对胎盘滋养层细胞有变性、坏死及阻断胎盘血循环的作用,导致胎儿死亡娩及阻断胎盘血循环的作用,导致胎儿死亡娩出。这种对胎盘的选择性作用印证了本草出。这种对胎盘的
16、选择性作用印证了本草纲目等文献关于天花粉具有纲目等文献关于天花粉具有“治胞衣不下治胞衣不下”功效的论述。功效的论述。3H-3H-去甲斑蝥素小鼠体内药代动力学与组织去甲斑蝥素小鼠体内药代动力学与组织分布探讨:去甲斑蝥素肾脏组织有较高分布分布探讨:去甲斑蝥素肾脏组织有较高分布,可能与其泌尿系统刺激性毒副反应有关。可能与其泌尿系统刺激性毒副反应有关。三、代谢三、代谢三、代谢三、代谢定定定定义义义义:代代代代谢谢谢谢(或或或或生生生生物物物物转转转转化化化化)是是是是指指指指药药药药物物物物用用用用于于于于机机机机体体体体后后后后,在在在在体体体体内内内内体体体体液液液液的的的的pHpH、各各各各种种
17、种种酶酶酶酶系系系系统统统统或或或或肠肠肠肠道道道道菌丛的作用下菌丛的作用下菌丛的作用下菌丛的作用下,发生结构变更的过程。发生结构变更的过程。发生结构变更的过程。发生结构变更的过程。结结结结构构构构变变变变更更更更主主主主要要要要在在在在肝肝肝肝脏脏脏脏进进进进行行行行,药药药药动动动动学学学学仅仅仅仅探探探探讨讨讨讨其其其其速速速速率特征,作为体内消退之主要途径之一。率特征,作为体内消退之主要途径之一。率特征,作为体内消退之主要途径之一。率特征,作为体内消退之主要途径之一。在在在在药药药药物物物物动动动动力力力力学学学学中中中中把把把把代代代代谢谢谢谢和和和和排排排排泄泄泄泄过过过过程程程程
18、统统统统称称称称为为为为“消消消消退退退退”(eliminationelimination),统一进行探讨。),统一进行探讨。),统一进行探讨。),统一进行探讨。双黄连复方的方剂配伍双黄连复方的方剂配伍代谢关系?代谢关系?通过接受通过接受LC/DAD/MSnLC/DAD/MSn等技术比较了双黄连等技术比较了双黄连复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和胆复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和胆汁中的代谢产物,鉴定了汁中的代谢产物,鉴定了1010余种代谢产物。余种代谢产物。结果表明,药效成分黄芩苷代谢产物的种类和结果表明,药效成分黄芩苷代谢产物的种类和数量随着复方配伍的变更而表现出显著差异。数量随着复
19、方配伍的变更而表现出显著差异。也有试验结果提示,与黄芩单味药不同也有试验结果提示,与黄芩单味药不同,复方复方制剂促进了黄芩苷的代谢。制剂促进了黄芩苷的代谢。四、排四、排泄泄定定义义:吸吸取取进进入入体体内内的的原原形形药药物物或或代代谢谢后后的的产产物物,通通过过排排泄泄器器官官或或分分泌泌器器官排出体外的过程称为排泄。官排出体外的过程称为排泄。药物动力学将排泄看成与代谢一样,是药物从药物动力学将排泄看成与代谢一样,是药物从药物动力学将排泄看成与代谢一样,是药物从药物动力学将排泄看成与代谢一样,是药物从体内消退的过程:体内消退的过程:体内消退的过程:体内消退的过程:药物药物原形原形代谢物代谢物
20、排泄器官排泄器官分泌器官分泌器官肾肾-尿尿胆汁胆汁-肠道粪便肠道粪便肺脏肺脏-呼吸呼吸皮肤汗腺皮肤汗腺产妇乳汁产妇乳汁 多数药物在常用剂量下:多数药物在常用剂量下:肾肾 肾小球滤过肾小球滤过 一一 脏脏 级级 排排 肾小管分泌肾小管分泌 速速 泻泻 率率 (三方面)(三方面)肾小管重吸取肾小管重吸取 有些分子量较小,沸点较低的药物可随肺呼气排出,有些分子量较小,沸点较低的药物可随肺呼气排出,其排泄量随肺活量及吸入量而异。例如:蒜素,其其排泄量随肺活量及吸入量而异。例如:蒜素,其主要功能是治疗肺部感染,蒜素注射剂和栓剂给药主要功能是治疗肺部感染,蒜素注射剂和栓剂给药后,家兔呼吸气体具有蒜臭气味,
21、说明呼吸道是本后,家兔呼吸气体具有蒜臭气味,说明呼吸道是本品的主要排泄途径。品的主要排泄途径。又如:给正常小鼠静脉注射又如:给正常小鼠静脉注射14C-14C-鱼腥草素,给药后鱼腥草素,给药后1h1h,2h2h、3h3h、和、和4h4h从呼吸道排出的放射性分别是从呼吸道排出的放射性分别是赐予计量的赐予计量的27.3%27.3%、40%40%、56.4%56.4%和和68.1%68.1%,从,从肾脏经尿液排泄的放射性,在给药后肾脏经尿液排泄的放射性,在给药后24h24h是赐予计是赐予计量的量的3%3%,48h48h是赐予计量的是赐予计量的4.5%4.5%。提示呼吸道是。提示呼吸道是鱼腥草素排泄的主
22、要途径。鱼腥草素排泄的主要途径。上述各概念之间的关系如下图:上述各概念之间的关系如下图:吸取吸取转运转运分布分布 排排泄泄 处置处置消退消退代谢代谢 其次节其次节药物转运的速率类型与线性、药物转运的速率类型与线性、非线性药物动力学非线性药物动力学 一、速率类型一、速率类型一、速率类型一、速率类型 药药药药物物物物进进进进入入入入体体体体内内内内后后后后,体体体体内内内内药药药药物物物物量量量量或或或或血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度会会会会随随随随着着着着时时时时间间间间变变变变更更更更而而而而变变变变更更更更,这这这这种种种种变变变变更更更更具具具具有有有有确确确确定定定定的的的的规律,即符
23、合确定的速率类型。规律,即符合确定的速率类型。规律,即符合确定的速率类型。规律,即符合确定的速率类型。药物体内转运通常有三种速率类型药物体内转运通常有三种速率类型药物体内转运通常有三种速率类型药物体内转运通常有三种速率类型:1.1.一级转运速率一级转运速率 药物在体内某部位的转运速率与该药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量(或药物浓度)的一次方成正比。大多部位的药量(或药物浓度)的一次方成正比。大多数药物在临床常用剂量时,具有或近似具有一级动数药物在临床常用剂量时,具有或近似具有一级动力学过程。力学过程。X:X:为药物量为药物量;dX/dt:;dX/dt:药物变更量(转运速率)药物变更量(
24、转运速率);K:K:比例常数。比例常数。2.2.2.2.零级转运速率零级转运速率零级转运速率零级转运速率 药物的转运速率不受药物药物的转运速率不受药物量(或药物浓度)的影响而始终保持恒定,量(或药物浓度)的影响而始终保持恒定,则称药物转运符合零级动力学过程,其速率则称药物转运符合零级动力学过程,其速率类型为零级转运速率。类型为零级转运速率。3.3.3.3.米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型 又称受酶活力限制又称受酶活力限制的速率类型,其主要特征是某部位药物转运的速率类型,其主要特征是某部位药物转运速率与该部位的药物量(或药物浓度)不成速率与该部位的药物量(
25、或药物浓度)不成比例。比例。二、线性、非线性药物动力学及其识别二、线性、非线性药物动力学及其识别(一)线性、非线性药物动力学概念(一)线性、非线性药物动力学概念 线性系统线性系统:一一种种变变量量X X的的变变更更可可引引起起另另一一种种变变量量Y Y成成比比例例变更,变更,X X对对Y Y作图可得始终线。作图可得始终线。药物一级动力学即属于线性药物动力学。药物一级动力学即属于线性药物动力学。非线性系统非线性系统:一种变量一种变量X X的变更可引起另一种变量的变更可引起另一种变量Y Y的的不成比例变更,不成比例变更,X X对对Y Y作图不呈直线。作图不呈直线。零级动力学和米氏动力学属于非线性药
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