肾上腺皮质激素类药物课件.pptx
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1、概述概述肾上腺皮质激素(肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones):adrenocortical hormones):是肾上腺皮质所分泌的激素的总称,在化学结构上均属甾体类(类固醇)化合物是肾上腺皮质所分泌的激素的总称,在化学结构上均属甾体类(类固醇)化合物第1页/共50页肾上腺肾上腺皮质激素皮质激素的生理来源的生理来源球状带球状带15%:盐皮质激素盐皮质激素:醛固酮醛固酮 mineralocorticoids:aldosterone 束状带束状带78%:糖皮质激素糖皮质激素:氢化可的松、氢化可的松、可的松可的松g1ucocorticoids hydrocortisone
2、 cortisone 网状带网状带7%:7%:性激素性激素sex hormones 髓质髓质:释放肾上腺素释放肾上腺素第2页/共50页下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短短反反馈馈长长反反馈馈(-)(-)(-)肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素第3页/共50页构效关系 A AB BC COOH20 20 c c o o21 CH2OHR3451711化学结构与构效关系化学结构与构效关系18第4页/共50页1.C1.C3 3酮基、酮基、C C4545双键、双键、C C2020羰基羰基共共同特点同特点2.2.糖皮质激素糖皮质激素C C1717上有上有-OH-OH
3、,C C1111上有上有=O=O或或-OH-OH,对糖代谢强,对水盐代谢弱,显,对糖代谢强,对水盐代谢弱,显著抗炎作用,又称为著抗炎作用,又称为甾体抗炎药甾体抗炎药3.3.盐皮质激素盐皮质激素C C1717上无上无-OH-OH,C C1111上无上无=O=O或有或有O O与与C C1818相联,对水盐代谢强相联,对水盐代谢强结构特点结构特点第5页/共50页第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素glucocorticoidglucocorticoid 氢化可的松、地塞米松氢化可的松、地塞米松【药理作用药理作用】广泛而复杂广泛而复杂 在生理剂量下主要影响物质代谢过程,如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核
4、酸代谢和水、电解质代谢等。超生理剂量的糖皮质激素有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用,但超生理剂量糖皮质激素会对机体造成许多不良反应,这是由于糖皮质激素对机体物质代谢的影响造成的。第6页/共50页短效短效:氢化可的松、可的松:氢化可的松、可的松中效中效:泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙:泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙长效长效:倍他米松、地塞米松:倍他米松、地塞米松(抗炎最强)(抗炎最强)临床常用的糖皮质激素类药物临床常用的糖皮质激素类药物第7页/共50页【药理作用】【生理效应与对物质代谢的影响】(1 1)糖代谢:增加肌、肝糖原含量和升高血糖)糖代谢:增加肌、肝糖原含量和升高血糖(2 2)蛋白质代谢)
5、蛋白质代谢 促分解,抑合成,负氮平衡促分解,抑合成,负氮平衡(3 3)脂肪代谢)脂肪代谢 促分解,抑合成促分解,抑合成,重新向心分布重新向心分布(4 4)水和电解质代谢)水和电解质代谢 保钠排钾,利尿保钠排钾,利尿(5 5)核酸代谢)核酸代谢:诱导合成某种特殊的mRNAmRNA,转录出一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 第8页/共50页脂肪重新分布,形成向心性肥胖第9页/共50页(6)(6)对抗应激环境和恶性刺激的适应作用对抗应激环境和恶性刺激的适应作用 在应激状态,使机体适应内外环境所产在应激状态,使机体适应内外环境所产生的强烈刺激生的强烈刺激第10页/共50页2 2、允许作用、允许作用定义:定
6、义:对组织细胞无直接效应,但可给对组织细胞无直接效应,但可给其他激素发挥作用创造有利条件其他激素发挥作用创造有利条件 在应激状态,使机体适应内外环境在应激状态,使机体适应内外环境所产生的强烈刺激所产生的强烈刺激第11页/共50页药理作用3 3、抗炎作用:强大、抗炎作用:强大 特点:特点:1.1.抑制各种原因引起的炎症反应抑制各种原因引起的炎症反应 2.2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 3.3.抗炎作用的双重性抗炎作用的双重性 注意:注意:降低机体的防御功能,可致感染扩散、降低机体的防御功能,可致感染扩散、阻碍创口愈合阻碍创口愈合第12页/共50页抗炎作用机制
7、抗炎作用机制基因效应基因效应 GC+GC+胞浆内胞浆内GR GR 固醇类固醇类-受体复合受体复合物物 细胞核细胞核 复合物复合物+糖皮质激素反糖皮质激素反应成分应成分(GRE)GRE)或负性或负性GREGRE(-GRE-GRE)基因转录基因转录 mRNAmRNA或相关蛋白质合成或相关蛋白质合成增加或减少增加或减少第13页/共50页 mRNA(-)GCGCGRGC-GRAP-1细胞因子细胞因子合成合成炎症炎症-GREhsp90活化活化+GREmRNA(+)脂皮素脂皮素1(+)PLA2(-)炎症炎症第14页/共50页抗炎机制1.1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响诱导脂
8、皮素诱导脂皮素1 1(lipocortin 1lipocortin 1)合成,从而抑制合成,从而抑制PLAPLA2 2(磷磷脂酶A2),抑制,抑制AAAA(花生四烯酸)代谢及代谢及LTLT、PGPG生成(与生成(与NSAIDNSAID的的作用靶点不同)作用靶点不同)抑制抑制NONO合成酶和合成酶和COX-2COX-2的表达的表达第15页/共50页2.2.对细胞因子的作用对细胞因子的作用抑制多种炎性细胞因子的转录,如抑制多种炎性细胞因子的转录,如TNFTNF IL-1 IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8抑制粘附分子表达抑制粘附分子表达影响效应的发挥影响效应的发挥第16
9、页/共50页抗炎作用抗炎作用 炎症早期:炎症早期:可减轻的渗出、水肿、毛细可减轻的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应,从而血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应,从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状;症状;炎症后期:炎症后期:可抑制毛细血管和成纤维细可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生,抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及胞的增生,抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生,从而防止炎症后期的粘连和肉芽组织增生,从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成,减轻炎症的后遗症。瘢痕形成,减轻炎症的后遗症。第17页/共50页1.非特异性,对各种原因(生物、物理、化学)
10、引起的炎症均有效2.作用强,对急、慢性及炎症各期均有抑制作用;抗炎不抗菌特点:第18页/共50页4.4.免疫抑制和抗过敏作用免疫抑制和抗过敏作用对免疫系统的抑制作用对免疫系统的抑制作用 对免疫系统由多方面的抑制作用,种属差异对免疫系统由多方面的抑制作用,种属差异抗过敏作用抗过敏作用 减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质第19页/共50页 作用机制作用机制 (1)抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理;抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理;(2)(2)抑制淋巴细胞的抑制淋巴细胞的DNADNA、RNARNA和蛋白质的生物和蛋白质的生物合成,使淋巴细胞破坏、解体,也可使淋巴细胞合成,使
11、淋巴细胞破坏、解体,也可使淋巴细胞移行至血管外组织,从而使循环淋巴细胞数减少;移行至血管外组织,从而使循环淋巴细胞数减少;(3)(3)诱导淋巴细胞凋亡。诱导淋巴细胞凋亡。(4)(4)干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖;殖;(5)(5)干扰补体参与的免疫反应。干扰补体参与的免疫反应。(6)(6)抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子(IL-2(IL-2,IL-6IL-6和和TNF-TNF-等等)的基因表达。的基因表达。第20页/共50页特点:1.1.无特异性:对正常、异常免疫均抑制(降低机体抵抗力,易继发感染);2.对免疫全过程均抑制
12、(小剂量主要抑制细胞免疫,大剂量也抑制体液免疫);3.不改变个体免疫体质(对自身免疫性疾病,停药易复发)第21页/共50页1)1)稳定溶酶体膜,阻止或减少蛋白水解酶的释放,减少心肌抑制因子的形成。稳定溶酶体膜,阻止或减少蛋白水解酶的释放,减少心肌抑制因子的形成。2)2)降低血管对某些血管活性物质的敏感性,使微循环的血流动力学恢复正常;降低血管对某些血管活性物质的敏感性,使微循环的血流动力学恢复正常;3)3)增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量;增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量;4)4)提高机体对细菌的耐受能力。提高机体对细菌的耐受能力。5.5.抗休克
13、作用:抗休克作用:特点:各种严重休克,特别是感染中毒性休克特点:各种严重休克,特别是感染中毒性休克超大剂量第22页/共50页6 6、其他作用、其他作用1)1)退热作用退热作用 严重的中毒性感染严重的中毒性感染降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性稳定溶酶体膜,减少内源性致热源释放稳定溶酶体膜,减少内源性致热源释放2)2)血液与造血系统血液与造血系统能刺激骨髓造血功能 可使血中性粒细胞数量增加,但游走、吞噬、消化异物和糖酵解等功能降低;可使淋巴组织萎缩,导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。第23页/共50页3)3)中枢神经系统中枢神经系统 提高中
14、枢的兴奋性,致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和、癫痫发作、儿童惊厥提高中枢的兴奋性,致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和、癫痫发作、儿童惊厥4)4)骨骼骨骼 骨质疏松骨质疏松 抑制成骨细胞活力减少骨中胶原蛋白含合成抑制成骨细胞活力减少骨中胶原蛋白含合成骨质疏松是应用糖皮质激素必须停药的重要指征之一。第24页/共50页5 5)对胃肠道的作用对胃肠道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌,增强食欲,促可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌,增强食欲,促进消化。进消化。由于对蛋白质代谢的影响,胃黏液分泌减少,由于对蛋白质代谢的影响,胃黏液分泌减少,上皮细胞更换率减低,使胃黏膜自我保护与修复能上皮细胞更换率减低,使胃黏
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