药物基因组学ABC.pptx
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1、药物基因组学药物基因组学之之定义定义历史历史1950s,遗传药理学,遗传药理学(Pharmcogenetics)1980s,基因序列差异对药物效应的影响,基因序列差异对药物效应的影响1990s,人类基因组计划,人类基因组计划1997年年6月,月,Abbott和和Geneset两大制药公司发起药物基因组计划两大制药公司发起药物基因组计划2005年年1月,月,FDA批准罗氏公司的批准罗氏公司的AmpliChip和和TestTaqMan药物代谢基因分型试剂盒,用于检测药物代谢基因分型试剂盒,用于检测CYP2C19和和CYP2D6第1页/共48页药物基因组学药物基因组学之之定义定义定义定义Scienc
2、e*以提高药物疗效及安全性为目标,研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性,以提高药物疗效及安全性为目标,研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性,以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应,并由此为平台开发新药、指导合理用药,提高以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应,并由此为平台开发新药、指导合理用药,提高药物作用有效性、安全性和经济性的科学。药物作用有效性、安全性和经济性的科学。FDA药物基因组学的命名药物基因组学的命名06.10.25Pharmacogenomics(PGx):研究):研究DNA和和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学。特征的变异与药物
3、反应相关性的科学。*Evans WE,et al.Pharmacogenomics;Science,1999,286:487-491第2页/共48页第3页/共48页药物基因组学药物基因组学之之定义定义其他相关定义其他相关定义基因组(基因组(Genome)指生物体内全部指生物体内全部DNA的集成,或基因彼此间的巧妙组合。的集成,或基因彼此间的巧妙组合。基因组生物标记物基因组生物标记物(Biomarker)一种用于测定一种用于测定DNA或或RNA特征以显示正常生理过程、病理过程以及(或)对治疗或其它干预反应特征以显示正常生理过程、病理过程以及(或)对治疗或其它干预反应的指示物;如的指示物;如CYP
4、3A4、NAT2、P-gp、HLA等。等。第4页/共48页药物基因组学药物基因组学之之定义定义其他相关定义其他相关定义单核苷酸多态性(单核苷酸多态性(SNP)指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。在人群中,序列多态性。在人群中,SNPs的差异大约的差异大约为为1%到到0.1%。只要单基因变异的发生率。只要单基因变异的发生率1%,即称为遗传多态性。,即称为遗传多态性。等位基因(等位基因(Alleles)位于一对同源染色体的相同位置上,控制某一性状的、不同形态的基因。以该基因左上角加位于一对同源染色体的相同位置上,控制某一性状的、不同
5、形态的基因。以该基因左上角加*表示。表示。第5页/共48页药物基因组学药物基因组学之之定义定义药物基因组学之意义药物基因组学之意义为特殊人群用药的利弊分析提供更大的自信,实现为特殊人群用药的利弊分析提供更大的自信,实现“Fine-tuning”个体化治疗;个体化治疗;最大限度地发挥药物的有效性和安全性;最大限度地发挥药物的有效性和安全性;有助于捕捉那些罕见而又严重的不良反应有助于捕捉那些罕见而又严重的不良反应在药物代谢领域的运用在药物代谢领域的运用用于药物评价用于药物评价提高新药开发的成功率。提高新药开发的成功率。第6页/共48页第7页/共48页相代谢相代谢CYP3A4、CYP2D6、CYP2
6、C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等等相代谢相代谢巯嘌呤甲基转移酶(巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)、)、N-乙酰基转移乙酰基转移酶(酶(NAT)、谷胱甘肽)、谷胱甘肽-S-转移酶(转移酶(GST)等)等药物基因组学药物基因组学之之代谢代谢第8页/共48页药物基因组学药物基因组学之之代谢代谢相代谢的常见相代谢的常见P450酶系酶系CYP2D6常见底物:普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、普罗常见底物:普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、普罗帕酮等;氟哌啶醇、利培酮等;昂丹司琼等。帕酮等;氟哌啶醇、利培酮等;昂丹司琼等。中国人群中,中国人群中,CYP2D6*10(C188T)等位基因突变)等位基因
7、突变频率高达频率高达51.6%1普萘洛尔在不同个体中的血药浓度可相差普萘洛尔在不同个体中的血药浓度可相差20倍倍2樊晓寒等.受体阻滞剂;中华心血管杂志,2006,34(10):947-950Bertilsson L,et al.Pronouned;Clin Pharmacol Ther,1992,51(4):388-397第9页/共48页药物基因组学药物基因组学之之代谢代谢相代谢的常见相代谢的常见P450酶系酶系CYP2C19常见底物:奥美拉唑、苯妥英、氯胍等。常见底物:奥美拉唑、苯妥英、氯胍等。中国人群中,中国人群中,CYP2C19*2(G681A)和)和CYP2C19*3(G636A)等位
8、基因突变频率分别为)等位基因突变频率分别为30%和和3.3%基因多态性对奥美拉唑药动学和药效学有明显影响基因多态性对奥美拉唑药动学和药效学有明显影响1胡祥鹏等.CYP2C19基因多态性;中国药理学通报,2005,21(10):1210-1213第10页/共48页药物基因组学药物基因组学之之代谢代谢相代谢的常见相代谢的常见P450酶系酶系CYP3A4常见底物:近常见底物:近50%的药物经的药物经CYP3A4代谢,如对乙代谢,如对乙酰氨基酚、卡马西平、硝苯地平、喹硫平、环孢素、酰氨基酚、卡马西平、硝苯地平、喹硫平、环孢素、地西泮、克林霉素、罗红霉素、酮康唑、辛伐他汀、地西泮、克林霉素、罗红霉素、酮
9、康唑、辛伐他汀、尼莫地平、那格列奈等。尼莫地平、那格列奈等。CYP3A4变异近变异近20种。种。第11页/共48页药物基因组学药物基因组学之之代谢代谢相代谢的常见酶相代谢的常见酶TPMT常见底物:嘌呤类抗肿瘤药物,如巯嘌呤。常见底物:嘌呤类抗肿瘤药物,如巯嘌呤。中国人群中,中国人群中,TPMT多态性等位基因是多态性等位基因是A719G,突,突变频率约为变频率约为2.3%TPMT缺陷的病人,使用常规剂量巯嘌呤,也会导缺陷的病人,使用常规剂量巯嘌呤,也会导致致6-鸟嘌呤核苷酸(鸟嘌呤核苷酸(TGNs)积累,产生严重的骨髓)积累,产生严重的骨髓移植和肝损伤移植和肝损伤1Kubota T,et al.
10、Frequencies;Br J Clin Pharmacol,2001,51(5):475-477第12页/共48页药物基因组学药物基因组学之之转运转运生物膜:不仅指细胞膜,还包括肠道吸收生物膜:不仅指细胞膜,还包括肠道吸收屏障、血脑屏障等屏障、血脑屏障等常见转运体:常见转运体:MDR、MRP、OAT、OATP、OCT、Pep T及及P-GP等等编码这些蛋白的基因分别是编码这些蛋白的基因分别是ABC家族和家族和SLC家族家族1Sakaeda T,et al.Pharmacogenetics;Curr Top Med Chem.2004,4(13):1385-1398第13页/共48页药物基因
11、组学药物基因组学之之转运转运P-糖蛋白(糖蛋白(P-GP),又称),又称MDR1介导药物跨膜转运,耐药性重要机制介导药物跨膜转运,耐药性重要机制常见底物:环孢素、地高辛等常见底物:环孢素、地高辛等在中国人群中,该基因多态性位点在中国人群中,该基因多态性位点C3435T突突变频率为变频率为40%,G2677T/A突变频率为突变频率为A15%和和T52%1Leschziner GD,et al.ABCB1;Pharmacogenomics.2007,7(3):154-179第14页/共48页药物基因组学药物基因组学之之受体受体1受体受体477氨基酸,氨基酸,G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族1受体
12、基因(受体基因(ADRB1)存在)存在2个个SNPA145G:49位位SerGlyG1165C:389位位GlyArg在中国人群中,在中国人群中,G1165C突变频率突变频率70%389Arg病人美托洛尔作用增强病人美托洛尔作用增强3倍倍1Johnson JA,et al.Beta 1-;Clin Pharmacol Ther.2003,74(1):44-52第15页/共48页药物基因组学药物基因组学之之受体受体D2受体受体D2受体基因受体基因DRD2的多态性位点的多态性位点Ser311Cys的的变异影响利培酮疗效变异影响利培酮疗效1DRD2启动子区启动子区AA/AG基因型携带者,利培酮基因型
13、携带者,利培酮起效快,起效快,-141C缺失型起效慢缺失型起效慢2Lane HY,et al.Effects of;Int J Neuropsychopharmacol.2004,7(4):461-470Lencz T,et al.DRD2 promoter;Am J Psychiatry.2006,163(3):529-531第16页/共48页药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应药物不良反应:药物不良反应:作用机制导致,如降糖药导致低血糖;作用机制导致,如降糖药导致低血糖;不能用作用机制解释,如药物引起的肝毒性。不能用作用机制解释,如药物引起的肝毒性。基因相关的不良反应基因相关的不良
14、反应药物代谢酶变异药物代谢酶变异药物转运体变异药物转运体变异人白细胞抗原(人白细胞抗原(HLAs)变异)变异影响药代动力学和药效动力学影响药代动力学和药效动力学第17页/共48页药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应HLA-B*1502与卡马西平与卡马西平Stevens-Johnson syndrome(SJS)和中毒性表和中毒性表皮坏死溶解症皮坏死溶解症(TEN);Chung*、Hung*和和Man*等发现中国汉族人的等发现中国汉族人的HLA-B*1502等位基因的等位基因的86kb区域与卡马西平的区域与卡马西平的SJS/TEN存在强相关;存在强相关;白种人中,白种人中,HLA-B*1
15、502与与SJS/TEN不相关;不相关;苯妥英、丙戊酸、奥卡西平引起的苯妥英、丙戊酸、奥卡西平引起的SJS与与HLA-B*1502可能相关。可能相关。*Chung WH,et al.Medical genetics;Nature,2004,428:486*Hung SI,et al.Genetic susceptibility;Pharmacogenetics and Genomics,2006,16(4):297-306*Man CB,et al.Association between;Epilepsia,2007,48(5):1015-1018第18页/共48页药物基因组学药物基因组学之之
16、不良反应不良反应HLA-B*5801与别嘌醇与别嘌醇剥脱性皮炎;剥脱性皮炎;Lonjou*发现别嘌醇引起发现别嘌醇引起SJS/TEN的患者中,的患者中,61%的亚裔和的亚裔和55%的欧洲患者携带的欧洲患者携带HLA-B*5801等位基等位基因。因。HLA-B*5701与逆转录酶抑制剂与逆转录酶抑制剂阿卡巴韦引起斑丘疹阿卡巴韦引起斑丘疹(MPE)和超敏反应综合征和超敏反应综合征(HSS);Martin*发现发现HSS患者(白种人)中患者(白种人)中HLA-B*5701等位基因频率高达等位基因频率高达94.4%。*Lonjou C,et al.A European study;Pharmacoge
17、net Genomics,2008,18(2):99-107*Martin A M,et al.Predisposition to;Proc Natl Acad Sci USA,2004,10(12):4180-4185第19页/共48页药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应SLCO1B1与他汀类药物与他汀类药物SLCO1B1是有机阴离子转运肽是有机阴离子转运肽(OATP1B1)编码基编码基因;因;SEARCH*研究发现,辛伐他汀所致肌病的患者中研究发现,辛伐他汀所致肌病的患者中约约60%出现出现SLCO1B1变异;等位基因变异的纯合变异;等位基因变异的纯合子和杂合子的患者应避免使用高剂
18、量的辛伐他汀,子和杂合子的患者应避免使用高剂量的辛伐他汀,可使肌病发生率降低可使肌病发生率降低60%。CYP2C19和和CYP2D6与苯妥英与苯妥英(PHT)黄越等黄越等*发现发现PHT血药浓度在变异基因携带者中明显血药浓度在变异基因携带者中明显升高,且与变异等位基因的数量呈正比,弱代谢的升高,且与变异等位基因的数量呈正比,弱代谢的血药浓度比强代谢高血药浓度比强代谢高34%,易引起浓度相关的不良,易引起浓度相关的不良反应。反应。*Nakamura Y.Pharmacogenomics;N Engl J Med,2008,359:856-858*黄越黄越,等等 Cyp2C19和和Cyp2D6基因
19、型与苯妥英基因型与苯妥英;中华医学杂志中华医学杂志,2004,91(6):1123-1128第20页/共48页药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应华法林华法林CYP2C9*2和和CYP2C9*3Joffe*等研究发现等研究发现CYP2C9*2和和CYP2C9*3基因携带者使用华法林时基因携带者使用华法林时出血的发生率增加,普通野生型、杂合子、复合杂合子出血的发生率增加,普通野生型、杂合子、复合杂合子/纯合子基因携纯合子基因携带者发生出血的比率分别为带者发生出血的比率分别为4.5%、7.9%和和14.7%。VKORC1华法林敏感的患者为华法林敏感的患者为VKORC1基因型基因型AA纯合子
20、,对华法令耐受的患者纯合子,对华法令耐受的患者为为AG或或GG型,型,AA型易出血型易出血*。*Joffe HV,et al.Warfarin dosing;Thromb Haemost,2004,91(6):1123-1128*Rieder MJ,et al.Effect of VKORC1 haplotypes on;N Engl J Med,2005,352:2285第21页/共48页药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应多巴胺多巴胺D3受体受体(DRD3)与抗精神病药物与抗精神病药物迟发性运动障碍(迟发性运动障碍(TD););Basile等等*发现白种人中,发现白种人中,TD的发
21、生与的发生与DRD3基因多基因多态性显著相关,且态性显著相关,且Gly/Gly型患者的型患者的AIMS评分明显评分明显高于高于Gly/Ser型和型和Ser/Ser型。型。谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶转移酶(GSTs)与奥沙利铂与奥沙利铂GSTP1的的105Val多态性与奥沙利铂的神经毒性间多态性与奥沙利铂的神经毒性间存在显著联系,纯合子存在显著联系,纯合子GSPT1 105Ile基因携带者基因携带者应避免使用奥沙利铂应避免使用奥沙利铂*。*Basile V,et al.Association of MscI;Neuropsychopharmacology,1999,21(1):17-27*Stoe
22、hlmacher J,et al.Association between;J Natl Cancer Inst,2002,94(12):936-942第22页/共48页药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应二氢吡啶酶二氢吡啶酶(DPD)与氟尿嘧啶与氟尿嘧啶(5-Fu)85%的的5-Fu经经DPD代谢失活;代谢失活;DPD的剪切位点突变的剪切位点突变IVS14+1GA,DPD失活,失活,导致导致5-Fu严重的毒性反应严重的毒性反应*。TPMT与硫唑嘌呤与硫唑嘌呤硫唑嘌呤的血液毒性与硫唑嘌呤的血液毒性与TPMT的活性和遗传多态性的活性和遗传多态性密切相关,密切相关,TPMT活性低,骨髓抑制发
23、生率高活性低,骨髓抑制发生率高*;TPMT*3A、*3C、*9、*11、*16、*17、*18均被证实能均被证实能够导致够导致TPMT活性降低,易引发骨髓抑制。活性降低,易引发骨髓抑制。*Van Kuilenburg AB.Dihydropyrimidine;Eur J Cancer,2004,40(7):939-950*Weinshiboum R,et al.Thiopurine;Drug Metab Dispos,2001,29(4):601-605第23页/共48页药物基因组学药物基因组学之之药物药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物氟尿嘧啶氟尿嘧啶DPD:IVS14+1GA(DPYD*2A););嘧
24、啶核苷合成酶(嘧啶核苷合成酶(TS):):在结肠癌患者中,与携带纯合子在结肠癌患者中,与携带纯合子TSER*2/2或杂合子或杂合子*2/3基因型的患者相比,携带基因型的患者相比,携带*3/3纯纯合子的患者合子的患者TS mRNA表达显著降低,对表达显著降低,对5-Fu灵敏度增灵敏度增加加*。亚甲基四氢叶酸还原酶(亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR):):晚期大肠癌患者接受含晚期大肠癌患者接受含5-Fu的治疗,的治疗,MTHFR677C/C型有效率型有效率47%,C/T型有效型有效率率67%,T/T型型100%;MTHFR突变后,对突变后,对5-Fu更敏感更敏感*。*Amatori F,et al
25、.Thymidylate synthase;Pharmacogenet Genomics,2006,16(11):809-816*Cohen V,et al.Methylenetetrahydrofolate;Clin Cancer Res,2003,9(5):1611-1615第24页/共48页药物基因组学药物基因组学之之药物药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物铂类药物铂类药物GSTP1与奥沙利铂的神经毒性;与奥沙利铂的神经毒性;大肠癌患者存在大肠癌患者存在ERCC1-118的基因多态性,用奥沙利铂治疗,的基因多态性,用奥沙利铂治疗,C/C型型的中位生存时间的中位生存时间(MST)为为15.3月,月,T
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