“耐药标准”—优化T790M突变患者治疗策略 .pptx
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1、“耐药标准”优化T790M突变患者治疗策略EGFR突变的发现和验证开启了晚期NSCLC精准治疗的时代EGFR突变吉非替尼缓解者8/9吉非替尼未缓解者0/71.Lynch TJ,et al.N Engl J Med.2004 May 20;350(21):2129-39.2.Paez JG,et al.Science.2004 Jun 4;304(5676):1497-500.十一项随机对照研究奠定了一EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位研究分组N(EGFR m+)ORR(%)ORR P值中位PFS(月)PFS P值IPASS吉非替尼卡铂/紫杉醇26171.247.30.001
2、9.56.30.001First-SIGNAL吉非替尼顺铂/吉西他滨4284.637.50.0028.06.30.086W3405吉非替尼顺铂/多西他赛17262.132.20.00019.26.30.0001NEJ002吉非替尼卡铂/紫杉醇23073.730.70.00110.85.40.001OPTIMAL厄洛替尼卡铂/吉西他滨16583360.000113.14.60.0001EURTAC厄洛替尼含铂两药17464180.00019.75.20.0001LUX-Lung 3阿法替尼顺铂/培美曲塞34569.144.30.00111.16.90.0004LUX-Lung 6阿法替尼顺铂/吉
3、西他滨36466.923.00.000111.05.60.0001ENSURE厄洛替尼顺铂/吉西他滨21762.733.60.000111.05.50.0001CONVINCE埃克替尼培美曲塞/顺铂28564.833.80.00111.27.90.006Patil 2017吉非替尼培美曲塞/卡铂29063.545.30.0038.45.60.0011.Lee DH.Pharmacol Ther.2017 Jun;174:1-21.2.Shi YK,et al.2016 ASCO Abstract 9041.3.Shi YK,et al.Ann Oncol.2017 Oct 1;28(10):2
4、443-2450.4.Patil VM,et al.ESMO Open.2017 Apr 27;2(1):e000168.任何一代/二代EGFR TKI治疗后,疾病进展必然发生各研究中PFS 时间14121086420LUX-Lung 6LUX-Lung 3EURTACOPTIMALNEJ002WJTOG3405First-SIGNALIPASS1113.69.713.110.89.28.49.5PFS(月)获得性耐药第一/二代EGFR-TKI III期研究结果:无疾病进展生存(PFS)为 8-14 个月Langer CJ.J Clin Oncol.2013 Sep 20;31(27):330
5、3-6总体人群04812 1620 24 28 32 36 40 440.00.20.40.60.81.0OS(%)吉非替尼+CT(N=133)安慰剂+CT(N=132)时间(月)T790M 突变状态和总生存1.00.90.80.70.60.50.40.20.30.10.0生存率随机后时间(月)G T790M阳性P T790M阳性G T790M阴性P T790M阴性0 2 4 6 8 101244424014 16 18 2022 24 26 28 3032 34 3638Soria JC,et al.2016 ESMO Abstract 1201O.IMPRESS研究:影像学进展时EGFR
6、T790M阳性患者继续使用一代TKI会影响患者生存最终OS(66%的成熟度)吉非替尼+CT(N=133)安慰剂+CT(N=132)中位OS,月13.419.5事件,n(%)94(71)82(62)HRa(95%Cl)=1.44(1.07,1.94);P=0.016中位OS,月吉非替尼+CT 安慰剂+CT T790M突变阳性10.814.1HRa(95%CI)=1.49(1.02,2.21)T790M突变阴性21.422.5HRa(95%CI)=1.15(0.68,1.94)目录CONTENTST790M是TKI耐药的主要作用机制奥希替尼T790M耐药治疗新标准T790M检测标本及平台的选择第三
7、代TKI未来研究展望12341.Camidge DR,et al.Nat Rev Clin Oncol.2014 Aug;11(8):473-81.2.Zhou C,Yao LD.J Thorac Oncol.2016 Feb;11(2):174-86.EGFR-TKI 的获得性耐药作用机制EGFR TKI活化的EGFR突变药物A药物BEGFR-TKI耐药EGFR TKI与药物A耐药EGFR-TKI耐药EGFR TKI与药物B耐药肿瘤细胞克隆异质性在药物治疗中的演变EGFR靶点变异60%旁路通路 20%没有发现获得性耐药机制1520%转化医学揭秘EGFR TKI主要耐药机制T790M2005年
8、发表于新英格兰的一例吉非替尼耐药患者再活检标本DNA测序与结构模拟 显示EGFR第790个“门卫”氨基酸由苏 氨酸(T)替换为甲硫氨 酸(M),导致侧链空 间结构增大,出现位 阻现象,阻碍了EGFRTKI与EGFR的结合Kobayashi S,et al.N Engl J Med.2005 Feb 24;352(8):786-92.转化医学揭秘EGFR TKI主要耐药机制:T790M厄洛替尼和吉非替尼均为可逆EGFR TKI,与ATP竞争性结合EGFR激酶ATP结合位点T790M突变导致EGFR与ATP亲和力的增加显著降低了这些EGFR TKI的作用EGFR敏感突变L858R:在细胞内ATP浓
9、度(约1mM),EGFR-TKI仍保持了对EGFR的显著抑制作用L858R伴有T790M突变:在细胞内ATP浓度(约1mM)下,EGFR-TKI与EGFR 的结合显著降低Fractional velocity*1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100.10.50.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5Fractional velocity*1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100.1 0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.02.5 3.0 3.5L858R/T790M0.01 mM ATP1.00 mM AT
10、PYun CH,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2008 Feb 12;105(6):2070-5.*反应速率的生化指标Gefitinib MGefitinib ML858R0.01 mM ATP1.00 mM ATP三代EGFR-TKI的研发:克服耐药的探索,曾经是 群雄逐鹿Choo JR,et al.Target Oncol.2018 Feb 8.doi:10.1007/s11523-018-0554-5.奥希替尼:精雕细琢造就优越分子特性1.分子结构2.体外IC503.动物模型抗肿瘤活性4.初步临床疗效超过200倍Ward RA,et al.J Med Ch
11、em.2013 Sep 12;56(17):7025-48.目录CONTENTST790M是TKI耐药的主要作用机制奥希替尼T790M耐药治疗新标准T790M检测标本及平台的选择第三代TKI未来研究展望1234从AURA到FLAURA:奥希替尼引领T790M阳性人群的研究不断取得突破研究期设计AURA(NCT01802632)1I/II奥希替尼20-240 mg QD单臂剂量递增与扩大研究AURA2(NCT02094261)2II评估奥希替尼治疗T790M+晚期NSCLC患者的疗效与耐受性AURA3(NCT02151981)3III比较奥希替尼80mg QD与含铂两药化疗治疗一线EGFR-TK
12、I进展后T790M+的晚期NSCLC患者FLAURA(NCT02296125)4III比较奥希替尼80mg QD与标准EGFR-TKI治疗初治EGFR突变晚期NSCLC患者三代EGFR-TKI Rociletinib和Olmutinib不再开展临床研发项目1.Janne PA,et al.N Engl J Med.2015 Apr 30;372(18):1689-99.2.Goss G,et al.Lancet Oncol.2016 Dec;17(12):1643-1652.3.Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.4.Ram
13、alingam SS,et al.2017 ESMO Abstract LBA2.AURA I期扩展队列:奥希替尼对于T790M阳性NSCLC患者,ORR及DCR更优在T790M阳性组缓解率20mg40mg80mg160mg240mg总体N(157)1032614113157ORR(95%CI)50%(16,81)59%(41,76)66%(52,77)51%(35,67)54%(25,81)59%(51,66)DCR(CR+PR+SD)在T790M阴性患者中占64%(44/69;95%CI 51,75)20mg40mg80mg160mg总体N(69)317292069ORR(95%CI)67
14、%(9,99)12%(2,36)21%(8,40)30%(12,54)23%(14,35)在T790M阴性组缓解率DCR(CR+PR+SD)在T790M阳性患者中占90%(141/157;95%CI 84,94)在I期研究各个剂量组,对T790M突变阳性及阴性均显示疗效,奥希替尼80mg剂量组ORR分别为66%、21%Jnne PA,et al.N Engl J Med.2015 Apr 30;372(18):1689-99.AURA2:奥希替尼80mg在T790M+患者中疗效显著独立审查表明:ORR为70%;DCR为91%对于整体人群:中位PFS为9.9个月Goss G,et al.Lanc
15、et Oncol.2016 Dec;17(12):1643-1652.基于AURA中的两项II期研究数据,奥希替尼先后获美国FDA及EMA批准上市2015年11月美国FDA批准奥希替尼上市,适应症为:EGFR TKI治疗进展后的 EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC同时批准的伴随诊断为:Cobas组织检测2016年2月欧盟EMA批准奥希替尼上市,适应症为:局部晚期或转移EGFRT790M突变阳性的NSCLC同时批准的伴随诊断包括组织和血液检测AURA3:确立奥希替尼二线治疗T790M突变患者的新标准同步发表1.Papadimitrakopoulou VA,et al.IASLC 20
16、16.Abstract 4452.2.Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.AURA 3:首次对比奥希替尼和铂类双药化疗治疗入组标准18岁(日本20岁)局部进展或转移性NSCLC一线EGFR-TKI治疗后进展进展后组织活检并中心确认T790M突变(采用cobasEGFR突变检测)WHO评分0或1进展后没有接受其他治疗一线EGFR-TKI治疗前6个月内没有接受辅助或新辅助化疗允许稳定的无症状脑转移R2:1奥希替尼(n=279)80mgpo.QD铂类-培美曲塞(n=140)培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC 5或 顺铂75mg/
17、m2q3w最多6个周期可选培美曲塞维持治疗主要终点PFS(研究者评估RECISTv1.1)次要终点OSORRDORDCR肿瘤缩小独立评估委员会(BICR)评估PFS安全和毒性选择交叉补充:允许化疗组在BICR确诊进展后揭盲到奥希替尼组接受治疗根据种族:亚洲、非亚洲随机分层每6周用RECIST v1.1评估直到进展当统计学显著性界值设为双侧5%,总计出现221例进展或死亡事件时,80%的效力,HR 0.67Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.一线EGFR-TKI耐药后伴EGFR-T790M阳性的III期临床研究AURA 3:奥
18、希替尼显著延长T790M突变NSCLC患者PFS奥希替尼显著延长无疾病进展生存时间:化疗的2倍奥希替尼显著降低疾病进展风险达:70%中位PFS(BICR独立中心评估)Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.AURA3 亚组分析:奥希替尼显著降低所有亚组人群疾病进展风险均超过50%所有预设亚组:奥希替尼显著降低疾病进展风险获益一致所有预设亚组:奥希替尼显著降低疾病进展风险超过50%中位PFS(亚组分析)种族性别筛选期年龄EGFR-TKI敏感性突变状态既往EGFR-TKI使用时长是否有中枢转移吸烟史亚裔(n=274)非亚裔(n=14
19、5)男(n=150)女(n=269)65(n=242)65(n=177)19外显子删失(n=279)L858R(n=128)6(n=24)6(n=395)是(n=144)否(n=275)是(n=136)否(n=283)0.32(0.24-0.44)0.48(0.32-0.75)0.43(0.28-0.65)0.34(0.25-0.47)0.32(0.28-0.54)0.48(0.23-0.50)0.34(0.24-0.46)0.46(0.30-0.71)NC#0.39(0.30-0.51)0.32(0.21-0.49)0.40(0.29-0.55)0.40(0.27-0.62)0.36(0.2
20、6-0.49)亚组HR(95%CI)0.10.20.30.40.50.70.9 1.0支持奥希替尼*圆的大小与事件的数目成比例#NC:当亚组的n20时,无法进行分析Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.奥希替尼(n=279)铂类/培美曲塞(n=136)任何级别(%)3级(%)任何级别(%)3级(%)腹泻411111皮疹34160皮肤干燥23040甲沟炎22010食欲降低181363咳嗽160140恶心161494疲劳161281口腔炎150151便秘140350瘙痒13040呕吐111202背痛10191血小板降低101207
21、奥希替尼(n=279)铂类/培美曲塞(n=136)任何级别(%)3级(%)任何级别(%)3级(%)腹泻411111皮疹34160皮肤干燥23040甲沟炎22010食欲降低181363咳嗽160140恶心161494疲劳161281口腔炎150151便秘140350瘙痒13040呕吐111202背痛10191血小板降低101207Mok T,et al.2017 ASCO Abstract 9005.AURA 3研究:3级以上不良反应各项发生率均低于 1%奥希替尼是一代EGFR-TKI治疗进展后,T790M阳性的晚期NSCLC患者的新选择奥希替尼 80 mg(n=75)化疗(n=41)中位 PF
22、S,月nPFSHR(95%CI)奥希替尼组 80 mg7511.70.32(0.15,0.69);p=0.004化疗组415.6*仅删失的患者;#仅包括最后一次评估19周内出现的进展事件;由Kaplan-Meier technique估计.HR,hazard ratio 治疗是否曾接受脑部放疗最佳客观缓解软脑膜RANO-LM 评分CNS RECIST v1.1系统性RECIST v1.1奥希替尼80 mg否CRCRPR否CRPRPR否PRSDSD否PRSDSD否SDSDPR是SDSDSD是SDSDSDMok T,et al.2017 ASCO Abstract 9005.AURA3 CNS:奥
23、希替尼是CNS转移患者的新希望用药时间(月)PFS(%)基线伴有软脑膜转移患者的CNS疗效奥希替尼组的CNS进展累积发病率更低奥希替尼在伴有软脑膜转移的患者中观察到令人鼓舞的疗效AURA3 CNS全分析集的CNS PFS1810003691215204060800AURA系列研究引领耐药精准治疗1.Janne PA,et al.N Engl J Med.2015 Apr 30;372(18):1689-99.2.Yang JC,et al.J Clin Oncol.2017 Apr 20;35(12):1288-1296.3.Goss G,et al.Lancet Oncol.2016 Dec
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